抗PD1疗法新进展：国立台湾大学揭示激素治疗如何提升绝经前乳腺癌患者的治疗效果

【导读】免疫疗法对雌激素受体阳性/HER2-阴性（ER+/HER2-）转移性乳腺癌（MBC）的疗效，尚未得到证实。团队开展了一项1b/2期试验，评估将pembrolizumab（抗PD1抗体）、依西美坦（非甾体类芳香化酶抑制剂）和亮丙瑞林（促性腺激素释放激素激动剂）联合用于15例绝经前ER+/HER2-MBC患者的疗效。

2024年12月26日，国立台湾大学 Lu Yen-Shen教授团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity”的研究论文。研究结果表明，对于绝经前ER+/HER2-MBC患者，将HT与抗PD1抗体结合是一种很有前景的治疗策略。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00650-5#sec-2

关于绝经前乳腺癌

01

在ER+MBC中，雌激素通过与ER结合，转激活BC细胞中的下游基因，从而促进肿瘤的生长和扩散。除了雌激素对BC细胞的作用外，各种免疫细胞上广泛表达的ERα受体也起着至关重要的作用。Williams等人报道，与野生型ESR1 BC相比，ESR1突变BC中调节性T细胞、T辅助（Th）细胞、巨噬细胞总数和PD-L1阳性巨噬细胞的数量增加，这表明当ER+BC因ESR1突变而对激素产生抵抗时，TILs会增加。

团队假设，将免疫疗法与抗雌激素治疗相结合，可提高ER+MBC患者的免疫疗法疗效。鉴于绝经前患者体内的雌激素水平较高，这种效果可能会更加明显。在这项研究中，团队评估了将促性腺激素释放激动剂（亮丙瑞林）和芳香化酶抑制剂（依西美坦）纳入免疫疗法（pembrolizumab）治疗绝经前ER+MBC的疗效。

图形摘要

治疗结果

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在1名可评估患者中，有9名患者的病情在8个月后仍得到控制。8个月时的无进展生存期（PFS）为64.3%，可评估患者的中位PFS为10.1个月。5名患者获得了部分应答（PR），ORR为35.7%。7名患者病情稳定（SD），临床获益率为85.7%。对反应组的分析显示，PR、SD和疾病进展（PD）组的PFS，分别为13.7个月、8.7个月和2.4个月。随访时，PR组有1名患者存活，SD组有4名患者存活。中位总生存期（OS）为39.6个月。PR组、SD组和PD组的中位生存期，分别为39.6个月、51.8个月和17.6个月。5名PR患者的中位反应持续时间为10.4个月。

最常见的非免疫性AE是天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（42.9%），其次是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（35.7%）、甲状腺功能减退（28.6%）、斑丘疹（21.4%）和肺炎（21.4%）。在严重虹膜不良反应（3级或4级）方面，4名患者出现谷草转氨酶升高（28.6%），4名患者出现谷丙转氨酶升高（28.6%），2名患者出现肺炎（14.3%），1名患者出现带状疱疹感染（7.1%）。在接受适当的类固醇治疗后，所有患者都从严重的虹膜睫状体反应中恢复过来，没有患者出现5级虹膜睫状体反应。

治疗患者的临床结果。

总结

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1. PD-L1阳性率：本研究中只有6.7%的患者PD-L1阳性，而其他研究中PD-L1阳性率更高。

2. ORR结果：本研究观察到的ORR（33.3%）显著高于BOLERO-2、JAVELIN-1b和KN-028研究中的ORR（分别为0.4%、3%和12%）。

3. 联合治疗的优势：对于激素治疗无效的ER+/HER2- MBC患者，本研究中依西美坦、亮丙瑞德和pembrolizumab的联合治疗显示了更高的ORR。

4. 生物标志物的局限性：PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）水平，对免疫疗法疗效的预测能力不足。

5. RNA测序和NanoString分析：为了探索潜在的生物标志物，进行了RNA测序和NanoString分析，发现了与NK细胞杀伤相关的基因元件CCDC74A和VSTM2A，以及与免疫活性微环境相关的AREG和RND3基因。

6. 免疫微环境的激活：免疫疗法和抗荷尔蒙疗法的结合有可能激活免疫微环境，从而提高免疫疗法的反应，尤其是在乳腺癌这种通常被认为是“冷肿瘤”的疾病中。

参考资料：

1.Sun, Q. ∙ Hong, Z. ∙ Zhang, C. ...

Immune checkpoint therapy for solid tumours: clinical dilemmas and future trends

Signal Transduct. Target. Ther. 2023; 8:320

2.Schmid, P. ∙ Cortes, J. ∙ Dent, R. ...

Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer

N. Engl. J. Med. 2022; 386:556-567

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