Science丨多种流感病毒亚型偶联抗原可提升抗体响应

撰文丨我的闺蜜老红帽

流感病毒感染每年导致全球约29万至65万人死亡，数百万人住院治疗【1】。尽管已知的流感亚型数量众多，但人类感染主要局限于甲型流感 （H1N1和H3N2亚型） 和乙型流感 （维多利亚和山形谱系）【2】。每种流感亚型包括几种病毒株。季节性疫苗每年按预计在流通中最流行的每种类型的毒株配制。如果配置疫苗的毒株与当年流行病毒并不匹配，那么疫苗效果就会显著降低【3】，但即使匹配精确,疫苗所能提供的保护功效仍旧有限【4】。在过去的十年里，疫苗效力的变化范围波动巨大，从19% 到60%【5】，这也导致了亟需开发更为有效的流感疫苗【5】。

接种疫苗的人群中，有一部分对某个疫苗配方的响应更为强烈，而导致这一现象的因素仍旧不得而知。对于这种亚型偏倚，Thomas francis提出了一种解释，他称之为“原始抗原原罪”（original antigenic sin，OAS） ，用来描述一个人第一次感染流感时，如何使他们的免疫系统偏向于这种特定的菌株【6】。OAS指的是，与季节性疫苗配方中存在的增强免疫原相反，先前接触的与启动免疫原有更高亲和力的抗体优先诱导。因此，过去暴露的记忆可以转移和限制对流行流感毒株的反应【7, 8】。相比之下，其他研究表明，过去暴露的记忆可以交叉反应并增强对季节性疫苗接种的反应【9】。暴露于漂移抗原后，记忆B细胞的连续募集对于交叉反应抗体的发展至关重要【2】。然而，这种抗体通常是罕见的，在季节性疫苗反应中只占有限的一部分，因此需要每年更换配方【2】。已经存在的抗体也可以结合疫苗抗原，并通过阻断进入疫苗特异性B细胞来限制反应。尽管OAS可能影响人类对漂移免疫原的应答，但其影响程度尚不清楚。

以前的研究也关注了疫苗应答与免疫功能相关基因多态性之间的关系。其中，由多基因和高度多态性的人白细胞抗原基因座编码的细胞表面主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，简称MHC） 分子是适应性免疫的重要调节因子。疫苗抗原被B细胞加工成肽片段，呈递到MHC分子上，MHC分子又被辅助性T细胞识别。由于不同MHC分子的肽结合凹槽的变化，它们所呈现的肽有很大的差异。但是，异源暴露和宿主遗传学背景之间的相互关系和相对贡献尚不清楚。

近期，来自美国斯坦福大学的Mark M. Davis研究组在Science上发表题为Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses的文章，就上述问题进行了深入探讨。

疫苗介导的保护作用主要依赖于产生针对病毒表面糖蛋白血凝素（hemagglutinin，简称HA） 的中和抗体，它阻可以止病毒进入细胞【2, 4】。季节性流感疫苗包括从H1、H3和B亚型中选择的多种毒株。为了确定疫苗接种反应的变化，作者在一组健康的接种疫苗的个体中测量了血凝抑制（hemagglutination inhibition，简称HAI） 反应。基线HAI滴度、年龄和性别只能部分解释疫苗接种后的HAI，因为尽管具有相同的基线HAI滴度，但疫苗接种后亚型特异性HAI滴度在个体之间差异很大。这说明季节性流感疫苗接种可引起异质反应。因为先前抗原暴露和宿主遗传背景都可能影响疫苗效价，为了比较这些影响的相对贡献，作者测量了双胞胎队列中的流感疫苗反应，发现观察到77%的双胞胎有相同的亚型偏向。这说明宿主遗传背景是疫苗反应异质性的主要影响因素。

在细胞层面，作者发现与菌株特异性肽相比，T细胞对亚型特异性肽的反应与抗体反应的相关性较低。这也表明偏倚组的抗体亚型特异性可能更受菌株特异性CD4+ T细胞反应的影响。此外，对所有疫苗亚型具有高抗体应答的个体在CD4+ cTfh细胞激活方面没有表现出亚型特异性差异。作者还发现，B细胞通过共价偶联可以内化异源抗原，而偶练的异源抗原可以有效限制抗体亚型特异性。来自不同病毒株的异源血凝素的共价偶联可以在动物模型和人类扁桃体类器官系统中很大程度上消除亚型偏倚。

综上所述，作者通过对同卵双胞胎队列的研究，发现与先前暴露相比，宿主遗传背景是流感病毒株亚型偏好的更强驱动因素。来自不同病毒株的异源血凝素的共价偶联可以很大程度上消除亚型偏倚。作者还证实可以通过异种抗原偶联，可以有效提升流感疫苗效价。

文章来源

https://doi.org/10.1126/science.adi2396

制版人：十一

参考文献

1. A. D. Iuliano et al.,Lancet391, 1285–1300 (2018).

2. U. Rathore, S. Kesavardhana, V. V. Mallajosyula, R. Varadarajan,Biochim. Biophys. Acta1844, 1891–1906 (2014).

3. F. Carrat, A. Flahault,Vaccine25, 6852–6862 (2007).

4. M. Schotsaert, A. García-Sastre,Curr. Opin. Virol.23, 102–106 (2017).

5. E. J. Erbelding et al.,J. Infect. Dis.218, 347–354 (2018).

6. T. Francis,Proc. Am. Philos. Soc.104, 572–578 (1960).

7. S. F. de St. Groth, R. G. Webster,J. Exp. Med.124, 331–345 (1966).

8. J. H. Kim, I. Skountzou, R. Compans, J. Jacob,J. Immunol.183, 3294–3301 (2009).

9. S. F. Andrews et al.,Sci. Transl. Med.7, 316ra192 (2015).

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