实现全身抗癌免疫！《细胞》子刊揭示调节T细胞的全新靶点，提升抗癌潜力

▎药明康德内容团队编辑

过去十年，以免疫检查点抑制剂（ICB）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）等为代表的癌症免疫疗法，掀起了癌症治疗的革命性变化。这些免疫疗法旨在调动机体的免疫细胞，加强它们对癌细胞的识别与消除。然而在临床上，很多患者对免疫疗法并不敏感，或是缺乏持久的免疫反应从而导致复发。

在探索如何拓宽免疫疗法的过程中，科学家们逐渐意识到，除了肿瘤微环境的局部免疫反应外，全身免疫反应的激活对于免疫治疗的长期结果至关重要，但大多数患者尚未实现全身免疫反应的结果。

在新近发表于《细胞》子刊Cancer Cell的一项新研究中，新加坡科学技术研究局（A*STAR）新加坡基因组研究院（GIS）于强教授领衔的团队确定了一个调节CD8 T细胞分化的关键因子P4HA1（脯氨酰4-羟化酶1）。他们的研究表明，靶向P4HA1有望实现显著且持久的全身抗癌免疫，提升当前免疫疗法在实体瘤中的作用。

研究团队首先以CAR-T细胞为模型探索了肿瘤特异性CD8 T细胞在缺氧肿瘤微环境中的分化和耗竭。于强教授指出，CAR-T在实体瘤临床试验中展现出有限的疗效，具体原因及解决方案依然有待阐明，但在先前的工作中，团队注意到缺氧是实体瘤的一个共性。新研究通过转录组学分析发现，T细胞经过抗原刺激后，P4HA1的表达快速上调，而缺氧又导致P4HA1在T细胞中进一步过度表达，是CAR-T细胞体内耗竭的一个重要原因。相比于IDH2等其他与T细胞有关的代谢调节因子，P4HA1在T细胞中的表达水平在肿瘤微环境中显著上调，因此靶向P4HA1将展示出更好的肿瘤特异性。

对代谢途径的进一步生化分析显示，CD8 T细胞激活后，P4HA1是线粒体中的主要脯氨酰羟化酶，这一蛋白在线粒体中的大量积累会改变α-酮戊二酸和琥珀酸的代谢，破坏三羧酸循环，进而导致线粒体功能障碍和T细胞耗竭，同时抑制T细胞的干性。

随后，研究团队筛选了抑制P4HA1作用的小分子化合物，并在多种小鼠肿瘤模型上验证了靶向P4HA1的效果。结果显示，靶向抑制P4HA1不仅可减少CAR-T细胞的体内耗竭，而且能重编程内源性T细胞，增强其体内持久性。而P4HA1抑制剂与PD-1阻断剂联合，能有效诱导持久性T细胞免疫记忆，将术后复发从100%显著降低至17%。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

“进一步开发有效的P4HA1抑制剂对免疫检查点抑制剂耐药的实体瘤有现实意义，”于强教授表示，“根据这些发现，我们团队正在开发基于靶向P4HA1的T细胞专利技术平台，用以提升CAR-T及其他基于T细胞的疗法针对实体瘤的潜力。”

值得一提的是，这项研究还发现，在癌症进展和复发过程中，P4HA1在血液CD8 T细胞中的水平会显著升高，与患者对免疫治疗的反应存在关联。这意味着，P4HA1不仅可作为增强免疫疗法抗癌能力的潜在靶点，也可用作监测肿瘤复发和免疫治疗效果的生物标志物。

于强教授指出，P4HA1作为一个新发现的T细胞内在调节因子，也可能被其它抗原激活而过度表达，并导致T细胞功能失活，因此P4HA1在自身免疫疾病、衰老中可能存在的免疫调节作用及靶向治疗意义也值得后续进一步研究。

参考资料：

[1] Shijun Ma et al., Targeting P4HA1 promotes CD8+ T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity, Cancer Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.12.001

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