“最惨”富贵病，苦等十年终迎一款新药｜知料

说起代谢类疾病，许多人最先想到的大概就是糖尿病和高血脂。过去数年间，无论药企还是投资机构，都在此倾注了无数金钱和精力。从以一己之力撬动整个丹麦GDP的重磅单品司美格鲁肽（GLP-1），到定价万元也能“每天新增200患者”的长效降脂药英克司兰钠注射液，代谢病们支撑起了医药行业的一个又一个百亿市场。

但相较于这些自带话题度的疾病，很少有人注意到，早已跻身第二大代谢病的痛风及高尿酸血症问题，已经快10年没有新药上市了。

据平安证券研报，随着饮食结构和生活方式改变，痛风患病率在国内不断上升。2020年，国内痛风及高尿酸血症患病人数约为1.8亿人，到2030年时这一数字或将达到2.4亿人，且“发病年龄愈发趋于年轻化”。

如果纯从治疗角度，痛风绝不是无药可治，只是过去的产品或多或少存在些副作用。直到最近，卫材旗下一款名为多替诺雷片的药物获批在国内上市，用于治疗痛风伴高尿酸血症，这段“空窗期”才终于暂告一段落。

新药的到来，将如何搅动痛风市场？

痛风药物，十年终“上新”

痛风问题的发生和饮食习惯高度相关。这也是为何，过去时痛风常被认为是生活条件好的人才会得的“富贵病”。只是如今，随着生活条件的改善，打工人钟情于烧烤啤酒，年轻人爱喝“快乐水”，痛风逐渐开始平等地“背刺”全年龄段人群。

如果深究其发生原因，尿酸沉积是因，痛风发生是果。在人体中，尿酸盐晶体沉积会刺激机体启动防御机制，白细胞吞噬掉尿酸晶体，导致炎症化学物质释放，从而引起相关症状反应。

因此，抑制尿酸的生成就成为一种最为制剂的治疗痛风的方式，这类药物被统称为黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）。目前，国内市面上最常用的治疗药物非布司他，所遵循的就是这种原理。2013年获批之后，这款药的市场表现可谓一路“常青”。直到2020年时遇上了集采，价格从原来的一片（40mg规格）10元左右降到了1元左右，直接导致市场“缩水”。

据PDB数据库统计，在以二、三级医院为主的样本医院中，2020年时，非布司他的销售额还有4亿元。但到了2021年，已经直接下降至1亿元出头。

但降价的最终导向毕竟还是利好患者，真正令外界犹豫的问题在于，以非布司他为代表的XOI药物，一直存在疗效不佳的问题。相关统计显示，约有40%~60%的患者在服药后无法有效控制尿酸水平；另外，该药物的安全也存在争议。2019年时，美国FDA甚至直接对其做出黑框警告，要求在药物说明中标注“有增加心血管死亡风险，并存在痛风发作、肝毒性和严重皮肤过敏的风险”等问题。

换句话说就是，吃了伤肝，不吃又可能伤肾。

但如今，伴随着卫材的多替诺雷上市，痛风“病友们”或许不再需要陷入这种困境中。

在国内，卫材曾开展过一项旨在评估多替诺雷和非布司他治疗痛风疗效的3期临床研究。该研究总共纳入了451例痛风患者，并随机分为多替诺雷组（4mg剂量）和非布司他组（40mg剂量），对比经两种药物治疗24周后，血尿酸水平≤6.0mg/dL的患者百分比。

结果显示，在这项研究中，使用4mg多替诺雷治疗后，24周时血尿酸≤6mg/d（360μmol/L）的患者比例为73.6%，而这一数字在非布司他组的比例仅为38.1%；此外，先前在日本开展的另一项3期临床还显示，使用多替诺雷治疗高尿酸血症患者（伴或不伴有痛风）58周后，血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%。

也就是说，多替诺雷比非布司他的尿酸达标率更高。更重要的是，长期使用多替诺雷对肾功能无明显影响，对肝功能也没有临床相关影响。

长久以来，痛风患者们其实一直处于临床需求未被满足的状态。这份“空白”，势必将再造一个新的代谢蓝海市场，而尽快突破安全性难题，也必然会成为其中的制胜关键。

从当前的市场表现来看，多替诺雷，或许就是其中最有潜力的一个。

多替诺雷背后，明星痛风靶点的50年

为什么多替诺雷可以实现治疗效果的“飞跃”，这大概还要从它背后的机理开始说起。

同样是作用于尿酸，但机理不同。如果说非布司他等XOI类药物是从源头处阻止尿酸的生成；那么，以多替诺雷为代表的促尿酸排泄药，则是想办法让已经产生的尿酸“消失”。

具体而言，多替诺雷主要靠通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），来抑制尿酸重吸收、并降低血尿酸水平。最初，这款药由富士药品研发，后被卫材在2020年时拿下在中国独家开发和销售的权益。

这是因为，在人体中，URAT1的作用就是负责“吸收掉大部分尿酸盐”，大约能够介导90%左右的尿酸重吸收，且相较其他转运蛋白而言，对尿酸具有更高的亲和力和运转效率，这也使得URAT1成为高尿酸血症/痛风药物研究史上，最“火”的靶点之一。

据浙商证券研报数据，当前，大约已有约30个URAT1类痛风治疗产品处于研发或已批准上市的阶段，远高于其他类型靶点的药物。

图源：浙商证券

虽然在今天，促尿酸排泄药的代表性品种无疑是多替诺雷，但自URAT1靶点首次登上历史舞台至今的近50年间，其实已有多款产品反复历经了上市、退市，核心原因其实也是因为安全性。

1971年，首个URAT1抑制剂苯溴马隆在德国获批，但后来，随着该产品在全球的市场推广不断拓展，陆续在荷兰、日本等多国被报道了肝毒性等问题。也因此，作为全球药审风向标的美国FDA，却始终因“肝损害风险严重”的问题据批这款药物。2000年左右，苯溴马隆落寞退市。

其实也正是这段“沉寂”的时间，XOI类药物短暂成为了痛风领域的研发热点，直到2015年，全球第二款URAT1抑制剂雷西纳德的出现，让医疗界再一次看到了URAT1靶点的希望。

因为，雷西纳德当时披露的临床数据显示，药物不仅疗效显著，且安全性良好，甚至可以直接用在肾衰患者身上。

这份亮眼的数据直接吸引了制药巨头们的注意，雷西纳德的原研厂商后以接近13亿美元的价格被阿斯利康收购，其me too药物也成为后来者们追随布局的对象。

只是最终，雷西纳德也没能逃过安全性缺陷，迎来了被FDA黑框警告的命运。

有趣的是，这期间，苯溴马隆肝毒性的原因也逐步被科学界确认并加以改造，利用新结构设计出的药物以“多替诺雷”的身份重新问世。

兜兜转转了一大圈，终于为故事画上了圆满的句号。

URAT1靶点的开发历史，其实也是医药行业许多类药物研发的缩影。不断的推倒、重建、前进和超越，或许才是“follow”的真正意义。

多家国内药企入局，新型URAT1抑制剂竞争激烈

三款初代产品的宿命纠葛虽已结束，但有关URAT1靶点的探索其实还在继续。而中国药企，如今已成为其中的重要参与者。

平安证券研报显示，目前全球至少有20项治疗高尿酸血症/痛风的小分子药物在研，其中以URAT1抑制剂为主。国内企业中，URAT1抑制剂研发进展靠前的企业主要有恒瑞医药 SHR4640（国内Ⅲ期）、璎黎药业YL-90148（国内Ⅲ期）、信诺维XNW3009（国内临床Ⅲ期）、新元素医药ABP-671（国内临床Ⅱb/Ⅲ 期）等。

图源：平安证券研报

这些选手的身后，其实多少能看到些“初代们”的影子。

比如恒瑞医药的SHR4640，就是经过改造雷西纳德的结构而得来的。2019年时，其单药用于治疗原发性痛风伴高尿酸血症患者的临床试验，就已经进行到了临床III期，只是始终未披露更新进展；2022年时，该药又启动了一项联合非布司他使用的Ⅱ期临床，行业推测认为该试验或意在“通过联合疗法解决安全性问题”。

再比如，信诺维的XNW3009与多替诺雷。II期临床数据显示，XNW3009的0.5mg剂量组每次给药即可实现超过72%的受试者血清尿酸浓度≤360umol/L，效果上已经优于作为对照组的苯溴马隆，且安全耐受性良好，不良事件多为1~2级的轻度不良事件，也未见明显的肝、肾毒副作用。

另一方面，除这些“改进型”的产品之外，更多针对其他作用机制的探索也在进行中。比如，靶向IL-1家族就被视为“治疗痛风性关节炎的新选择”。这是因为，痛风的炎症反应中会产生IL-1α、IL-1β等大量炎症细胞因子。

目前，使用该研究路线的企业包括金赛药业、三生国健等，且基本都已经到了III期临床阶段。

可以预见，有关痛风药物治疗的市场正变得越来越丰富。下一个重磅单品，或许就在其中。

参考资料：

平安证券《高尿酸血症和痛风行业全景图—国内千万痛风患者群体，亟待“疗效佳安全优”新药》