喜迎元旦！安徽医科大学孙倍成团队取得新进展

翻译后修饰（PTMs）在肝细胞癌（HCC）中起着关键作用。然而，PTMs修饰位点在HCC中蛋白质二级结构和调节模式中的位置在很大程度上仍未确定。

2024年12月28日，安徽医科大学孙倍成团队在Molecular Cancer（IF=28）在线发表题为“Deciphering a profiling based on multiple post-translational modifications functionally associated regulatory patterns and therapeutic opportunities in human hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究通过4D-Label free蛋白质组学分析结合基于PTMs的肽富集，系统地分析了18例HCC患者肿瘤切片和配对正常邻近组织中的总蛋白质组学和9个PTMs（磷酸化、乙酰化、巴豆醇化、泛素化、乳酸化、N-糖基化、琥珀酰化、丙二醛化和β-羟基丁基化）。

该研究发现检测到对具有磷酸化位点的内在无序蛋白区域（IDRs）的位置的强烈偏好，以及对折叠区域的其他位点偏好。综合分析显示，含有RRM1结构域的蛋白质中富含磷酸化和多酰基化修饰位点，而RNA剪接是这类蛋白质的关键特征，剪接因子NCL在多个残基上的磷酸化和酰化表明了这一点。该研究证实NCL-S67、K398和K646协同调节RNA加工。总之，这项蛋白质组分析代表了一项全面的研究，详细说明了基于HCC多种PTMs的调节模式。

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式，也是全球癌症相关死亡的第四大常见原因，发病率排名第六。来自中国的患者面临更严峻的预后，5年生存率低至12%。HCC表现出高度的异质性。随着下一代测序和蛋白质组学技术的出现，研究人员已经确定了与临床和分子属性相关的三个亚群。此外，与这些亚群相关的基因组分析显示，CTNNB-和TP53突变信号是HCC中最突出的突变相关信号。

使用磷蛋白组分析，HCC患者被分为三个亚组。其中，S-III以胆固醇稳态破坏为特征，高表达的甾醇O-酰基转移酶1 （SOAT1）是该亚群的特征。尽管取得了这些进展，但蛋白质基因组学分析并不能提供HCC的全面观点，因为多种类型的翻译后修饰（PTMs），特别是近年来新发现的类型，尚未完全表征并融入HCC生物学领域。进一步探索这些PTMs对于更好地理解HCC异质性的复杂性至关重要。

PTMs在肝蛋白质组中驱动HCC过程中起关键作用。HCC中的低乙酰化，特别是非组蛋白的低乙酰化，促进了HCC细胞的增殖和去分化。蛋白巴豆酰化在HCC中下调；PGD、TKT和ALDOC的巴丁酰化水平降低通过增强Warburg效应来促进肿瘤生长。蛋白质乳酸化优先影响肝细胞癌中参与代谢途径的酶，如三羧酸循环（TCA循环）和碳水化合物、氨基酸、脂肪酸和核苷酸代谢。其他PTMs，如琥珀酰化和丙二醛酰化，分别调节糖酵解抑制和促进HCC转移。然而，对PTM定位的分布模式和基于PTM写入者或擦除者的相关调控模式的系统理解，以及这些问题与HCC进展中PTM生物学功能之间的联系仍然缺乏。对这些问题的进一步研究将有助于阐明HCC发展的复杂机制，并为抗肿瘤治疗提供新的靶点。

建立肝癌多发PTMs景观图（图源自Molecular Cancer）

内在无序蛋白区（IDRs）的特点是无法形成稳定的结构，具有异质性和普遍性。虽然它们缺乏稳定的3D结构，但IDRs在各种细胞过程中发挥着至关重要的作用，包括转录控制、细胞信号传导和亚细胞组织。由于疏水氨基酸形成疏水核心的比例不足，IDRs无法折叠，这使它们能够与多个伙伴进行特定和灵活的相互作用。这种独特的特性允许IDRs充当细胞传感器和亚细胞组织的驱动程序。PTMs影响含IDRs蛋白的集合特性。这些修饰可以影响分子内和分子间的相互作用，突出了IDRs在细胞功能和组织中的重要性。由于IDRs中的PTMs具有可逆性和功能灵活性，因此基于IDRs中PTMs位点的调控模式的抗肿瘤药物开发比折叠区域的调控模式具有更广阔的前景。

为了扩大对肝癌中PTMs的认识，对基于PTMs的质谱数据进行细致的检查和分析是必不可少的。这包括整合位点位置、功能性PTMs修饰结构域、有效写入/擦除或激酶以及其他相关生物学方面的数据。结合这些不同的数据可以为肝癌中PTM功能、类型和部位的新假设提供坚实的基础。因此，该研究建立了一个全面的数据集，分析了18例HCC患者正常邻近组织（NATs）和肿瘤组织中总蛋白和含有9种主要PTMs的蛋白质组：磷酸化、乙酰化、巴丁酰化、乳酸化、泛素化、琥珀酰化、丙二醛化、β-羟基丁基化和N-糖基化。

在这些样本中，12对是HBV相关的，6对是非HBV相关的。这种分布旨在突出不同病因HCC病例的具体特征和共性。所有样品均满足总蛋白质组和各种PTMs的组学完整性。该研究发现大多数磷酸化位点位于IDRs区，而大多数酰化位点位于折叠区。在磷酸化和酰化位点的上修饰池中，含有RRM1的蛋白被鉴定为最富集的蛋白。KAT8和HAT1被发现作为酰基化的写入者，而CMGC激酶被鉴定为含有RRM1结构域的蛋白的磷酸化驱动者。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02199-