【Cell子刊】仁济医院蒋玉辉团队揭示FGFR信号如何加速肿瘤生长

【导读】IMPDH2在人类癌症中的表达量很高；然而，它在生长信号转导下的生理相关性仍有待研究。在这项研究中，团队发现IMPDH2丝氨酸122被CDK1磷酸化，这种修饰削弱了IMPDH2对IMP氧化的催化活性，同时抑制了嘌呤核苷酸对它的异位调节作用。

2024年12月30日，上海交通大学医学院附属仁济医院蒋玉辉教授团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“IMPDH2 dephosphorylation under FGFR signaling promotes S-phase progression and tumor growth”的研究论文。研究结果表明，IMPDH2去磷酸化与表皮生长因子受体活化增强的肿瘤发生有关，而低水平的IMPDH2-Ser122磷酸化可预测结直肠癌患者的不良预后。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01467-0

IMPDH2与癌症

01

与IMPDH1在正常细胞中的组成型表达不同，IMPDH2在增殖和恶性组织中的表达普遍升高。IMPDH2的表达水平与恶性程度和癌症患者的不良预后呈正相关，这表明它是一个很有前景的治疗靶点。最近的研究结果表明，IMPDH2的高活性对胶质母细胞瘤细胞核极rRNA和tRNA的合成至关重要，并且与小细胞肺癌亚群中核糖体前RNA的表达密切相关。

在这项研究中，IMPDH2被证明在FGFR信号的生长促进作用中起着重要作用。从功能上讲，表皮生长因子受体信号传导可积极调节IMPDH2的活性和鸟嘌呤核苷酸的合成，这对DNA合成和S期的进展至关重要。

图形摘要

IMPDH2-Ser122去磷酸化是FGF2促进肿瘤生长的必要条件

02

肿瘤组织中的IMPDH2蛋白水平、FGFR3或PPP2R1A磷酸化水平与邻近的正常组织相比有所增加，且与肿瘤的分期和大小相关。相反，IMPDH2-Ser122磷酸化水平在分期较晚和体积较大的肿瘤中下调。与FGFR3磷酸化强度呈正相关不同，PPP2R1A磷酸化水平与IMPDH2-Ser122磷酸化水平呈反向关系。这些数据支持了IMPDH2-Ser122通过FGFR信号去磷酸化，在结直肠癌的进展中发挥关键作用。

IMPDH2-Ser122去磷酸化，是FGF2促进肿瘤生长的必要条件。

总结

03

1. IMPDH2活性的调控：IMPDH2的催化活性和异构特性受到CDK1催化的磷酸化的负调控，而这种磷酸化作用可以被磷酸酶PP2A所拮抗。

2. FGFR信号与IMPDH2去磷酸化：FGFR信号能够促进PP2A的活性，导致IMPDH2去磷酸化，进而释放IMPDH2介导的鸟嘌呤核苷酸生成，这些核苷酸用于DNA合成和S期进展，最终促进肿瘤生长。

3. CDK1对IMPDH2活性的动态调控：CDK1对IMPDH2活性的下调主要在有丝分裂期发生，并在整个细胞周期中动态变化，可能作为S期完成的代谢检查点，协调鸟嘌呤核苷酸合成与细胞周期阶段的细胞活动。

4. PP2A介导的IMPDH2去磷酸化：PP2A介导的IMPDH2去磷酸化可能响应额外的营养或生长信号，推动S期进展。

5. IMPDH2在鸟嘌呤核苷酸合成中的作用：在IMPDH2缺失或磷酸化突变表达的细胞中，补充鸟嘌呤核苷酸可以挽救细胞生长率，表明IMPDH2对鸟嘌呤核苷酸的酶活性至关重要。

6. IMPDH2-Ser122磷酸化的功能影响：外源鸟嘌呤核苷酸对细胞生长的不完全恢复表明，评估IMPDH2-Ser122磷酸化的功能影响时，需要考虑酶活性的异构调节和细胞区室影响。

7. FGFR信号激活下的DNA合成：FGF2-FGFR信号激活下，IMPDH2-Ser122磷酸化突变体对DNA合成的影响更为深远，显示了在FGFR信号激活下，DNA合成对IMPDH2活性微调的优先需求。

8. 肿瘤代谢脆弱性：进一步研究将有助于揭示肿瘤的代谢脆弱性，特别是在IMPDH2活性强和DNA合成要求高的背景下。

参考资料：

1.Burrell, A.L. ∙ Kollman, J.M.

IMPDH dysregulation in disease: a mini review

Biochem. Soc. Trans. 2022; 50:71-82

2.Hedstrom, L.

IMP dehydrogenase: structure, mechanism, and inhibition

Chem. Rev. 2009; 109:2903-2928

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