Science丨浆细胞增殖差异影响抗体亲和力成熟

撰文 | 格格

抗体亲和力成熟指的是接种疫苗后，抗体对病原体的结合能力随时间逐渐增强的过程。这种现象在体液免疫反应中十分常见，对于有效清除病原体至关重要。早期研究主要集中在转基因小鼠模型上，发现高亲和力B细胞受体（BCR） 表达的B细胞在早期体液免疫反应中更容易进入浆细胞谱系【1-3】，这意味着BCR亲和力似乎决定了细胞命运。然而，在生理条件下，体液免疫反应分为两个阶段：早期生发中心（GC） 独立阶段和后期GC依赖阶段。早期阶段，B细胞迅速发育成产生低亲和力抗体的浆细胞；后期阶段，GC反应促进B细胞克隆扩增和抗体亲和力成熟。研究表明，随着时间的推移，高亲和力细胞在抗体分泌的浆细胞谱系中富集，这原本支持了高亲和力细胞优先分化为浆细胞的模型【4-5】。然而，最近的三项独立研究表明，在基因完整的动物中，各种GC B细胞可以分化为浆细胞谱系，且这些谱系中几乎没有高亲和力抗体表达细胞的富集。这引发了新的问题：这些表达不同亲和力抗体的GC前体细胞是如何最终形成一个主要由产生高亲和力抗体的浆细胞组成的群体的？

近日，来自美国洛克菲勒大学分子免疫学实验室的Michel C. Nussenzweig研究团队在Science杂志发表题为Affinity maturation of antibody responses is mediated by differential plasma cell proliferation的研究论文，该研究揭示了GC依赖性浆细胞选择和抗体亲和力成熟之间的机制联系，发现高亲和力GC前体细胞在离开GC后的增殖优势是导致最终浆细胞谱系中富集高亲和力细胞的关键因素。

研究人员使用fate-mapping鼠模型追踪了GC细胞及其后代，发现浆细胞群体中富集了高亲和力抗体表达细胞。他们首先通过单细胞测序分析了免疫小鼠淋巴结中标记的GC细胞和浆细胞。结果显示，尽管GC前体细胞表达不同亲和力的抗体，但最终形成的浆细胞群体中主要富集高亲和力细胞。与GC细胞相比，浆细胞中亲和力增强突变的频率更高，并且携带 IGHV1-72 抗体的克隆在浆细胞群体中更为常见。这表明，尽管GC前体细胞表达不同亲和力的抗体，但最终形成的浆细胞群体中主要富集高亲和力细胞。

为了探究浆细胞群体中高亲和力细胞富集的原因，研究人员分析了浆细胞的增殖情况。他们使用H2B-mCherry鼠模型，可以根据浆细胞分裂的程度将其分为两组：mCherrylo （分裂较少） 和mCherryhi （分裂较多） 。结果显示，mCherrylo组中高亲和力IGHV1-72抗体表达细胞的比例显著高于mCherryhi组。这表明，高亲和力浆细胞在离开GC后具有更强的增殖能力，从而导致其在浆细胞群体中占比更高。为了验证这一发现，研究人员还使用 Blimp1-CreERT2鼠模型进一步确认了浆细胞增殖与亲和力的相关性。

GC细胞的增殖受到滤泡辅助性T细胞 （Tfh） 辅助信号的调控。研究人员使用抗 DEC205-OVA抗体递送抗原，发现抗原能够诱导GC细胞··和前浆细胞中Myc转录因子的表达，并且这种表达水平与抗原剂量成正比。而Myc转录因子是调节GC细胞增殖的关键因子。此外，他们还发现，即使在Tfh信号被阻断后，已经分化为前浆细胞的细胞仍会继续进行增殖，这表明Tfh信号对浆细胞增殖的影响具有历史性，即一旦细胞获得了Tfh信号，即使后续Tfh信号消失，其增殖能力仍会持续存在。

为了探究浆细胞谱系分化过程是否受GC反应的影响，研究人员使用了抗CD40L抗体阻断GC反应。结果显示，即使在没有GC反应的情况下，浆细胞仍会继续进行亲和力依赖性增殖。他们发现，在没有GC反应的情况下，浆细胞群体中仍富集高亲和力细胞，并且这些浆细胞具有更高的克隆扩增程度。这表明，浆细胞谱系分化过程似乎不受GC反应的影响，即使在GC反应结束后，浆细胞仍会继续进行亲和力依赖性增殖，从而促进抗体亲和力成熟。

总之，该研究发现，尽管生发中心中存在表达不同亲和力抗体的前体细胞，但最终形成的浆细胞群体中主要富集高亲和力细胞，并且这种富集现象主要是由高亲和力浆细胞在离开生发中心后具有更强的增殖能力导致的。这一发现揭示了浆细胞分化过程中亲和力成熟的新机制，并解释了为什么浆细胞群体中会富集高亲和力细胞，从而为理解和调控抗体亲和力成熟提供了新的思路。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr6896

制版人：十一

参考文献

1. D. Paus et al., Antigen recognition strength regulates the choice between extrafollicular plasma cell and germinal center B cell differentiation.J Exp Med203, 1081-1091 (2006).

2. T. D. Chan et al., Antigen affinity controls rapid T-dependent antibody production by driving the expansion rather than the differentiation or extrafollicular migration of early plasmablasts.J Immunol183, 3139-3149 (2009).

3. T. G. Phan et al., High affinity germinal center B cells are actively selected into the plasma cell compartment.J Exp Med203, 2419-2424 (2006).

4. T. A. Shih, E. Meffre, M. Roederer, M. C. Nussenzweig, Role of BCR affinity in T cell dependent antibody responses in vivo.Nat Immunol3, 570-575 (2002).

5. S. L. Nutt, P. D. Hodgkin, D. M. Tarlinton, L. M. Corcoran, The generation of antibody-secreting plasma cells.Nat Rev Immunol15, 160-171 (2015).

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