Cancer Cell丨汪秀星/尤永平/张弩/李颜合作揭示浆细胞通过IgG-FcγRIIA维持胶质瘤干细胞自我更新

胶质母细胞瘤（GBM） 是中枢神经系统高侵袭性和致死性的原发恶性肿瘤，胶质瘤干细胞（GSCs） 是GBM中具有自我更新、驱使肿瘤进展、参与免疫逃逸功能的一类细胞。复杂的GSCs免疫微环境是导致GBM预后不良的最主要因素之一。B细胞家族是参与后天体液免疫的关键效应细胞，近年来越来越多证据表明B细胞对抗肿瘤免疫产生起到关键的促进作用。浆细胞是B细胞终末分化状态，即使少量浆细胞也可通过高效分泌免疫球蛋白改造微环境。B细胞、浆细胞和免疫球蛋白在不同起源的肿瘤中扮演不同的角色，在肿瘤发展不同阶段也发挥不同功能。然而，B细胞家族在中枢神经系统恶性肿瘤微环境中的特征和功能尚未明确。

2025年1月2日，南京医科大学基础医学院汪秀星教授、南京医科大学第一附属医院神经外科尤永平教授、中山大学附属第一医院神经外科张弩教授与南京大学模式动物研究所李颜教授在Cancer Cell杂志在线发表了题为Infiltrating Plasma Cells Maintain Glioblastoma Stem Cells through IgG-Tumor Binding的研究论文。该研究通过临床样本的单细胞测序、BCR测序数据分析和体内外实验模型，发现了浆细胞在GSC生态壁龛中异常富集，并通过IgG-FcγRIIA轴维持 GSCs的自我更新、增殖和肿瘤的恶性演进。同时该研究还发现，IgG型PD-L1和CTLA-4免疫检查点单抗药物Fc片段能够直接结合GSCs膜受体FcγRIIA，从而产生促肿瘤增殖副作用。

在该研究中，研究者通过对GBM患者中B细胞家族单细胞测序、BCR测序等数据分析，对GBM中肿瘤浸润浆细胞进行了全面解析研究。结果提示，GBM中肿瘤浸润浆细胞占整体B细胞家族比例较外周循环比例显著升高，并发现与乳腺癌和肺癌中浆细胞抗肿瘤的作用不同的是，GBM中浆细胞浸润水平与肿瘤恶性演进相关。进一步分析显示，GBM中肿瘤浸润浆细胞呈现低体细胞高频突变 （SHM） 、B细胞受体信号 （BCR signaling） 发育不良。作者在NCG-M小鼠上构建人源化免疫系统，并原位注射GSCs成瘤，发现浆细胞在人源化小鼠GBM瘤内富集，说明人源化小鼠模型能够良好地模拟肿瘤环境。清除人源化小鼠浆细胞后原位成瘤、免疫缺陷小鼠颅内共移植等实验进一步验证了GBM中肿瘤浸润浆细胞的促肿瘤功能。

在探究肿瘤浸润浆细胞促GBM恶性演进的机制时，作者发现GSCs高表达IgG Fc片段的受体FcγRIIA。浆细胞通过分泌IgG与GSCs上的FcγRIIA结合，活化GSCs中PI3K-AKT-mTOR信号，维持GSCs的自我更新、增殖和肿瘤恶性演进。三级淋巴结构 （TLS） 是在非淋巴组织中后天形成的免疫细胞的组织聚集物，成熟的TLS被定义为由带有生发中心的B细胞滤泡和带有树突状细胞的T细胞区组成，生发中心是产生记忆B细胞和PCs的重要场所，进而提高肿瘤患者的免疫检查点抑制剂疗效。有趣的是，作者发现GBM中缺乏成熟的三级淋巴结构。基于GBM中低体细胞高频突变，B细胞信号发育不良和缺乏三级淋巴结构的结论，提示GBM中浆细胞来源于外周，进一步分析 发现， GSCs分泌CCL2募集外周循环的浆细胞，促GBM恶性进展。

该研究揭示了GBM中浆细胞通过IgG-FcγRIIA轴维持 GSCs的自我更新、增殖和肿瘤的恶性演进。值得注意的是，使用含Fc片段的IgG单克隆抗体 （如免疫检查点药物PD-L1单抗和CTLA-4单抗） 进行检查点抑制已成为肿瘤免疫治疗的重要方法。这提示临床使用的免疫检查点IgG抗体药物可以直接结合 FcγRIIA阳性肿瘤细胞而具有促肿瘤恶性演进的功能。进一步研究发现，IgG免疫检查点抗体Atezolizumab （PD-L1单抗） 和 Ipilimumab （CTLA-4单抗） 的确可以直接结合FcγRIIA受体，在临床浓度下促进 GSCs自我更新、增殖和肿瘤恶性演进。上述结论提示该研究发现可能会对IgG类免疫检查点抗体药物设计产生影响。

本研究论文的通讯作者为南京医科大学基础医学院汪秀星，南京医科大学第一附属医院神经外科尤永平教授，匹兹堡大学医学中心Jeremy N. Rich教授，中山大学附属第一医院神经外科张弩教授，南京大学模式动物研究所李颜教授。南京医科大学基础医学院博士生高健成，南京医科大学无锡医学中心博士后顾丹灵，克利夫兰医学中心Kailin Yang博士，南京医科大学第一附属医院神经外科张军霞教授，南京医科大学基础医学院博士生林乾坤，盐城市第一人民医院副研究员袁玮，南京大学模式动物研究所博士生朱旭为本文的共同第一作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00481-1

南京医科大学汪秀星课题组长期致力于胶质瘤干细胞及其微环境调控的研究，并发现针对不同胶质瘤微环境的治疗新靶标。成果以最后通讯作者在Cancer Cell (2024)、Science Translational Medicine (2024a)、Cell Death & Differentiation (2024)、Cancer Research (2022)等上发表论文。同时以共同通讯在Cancer Discovery (2021)、Science Translational Medicine (2024b)、Nature Communications (2022, 2023)、Cancer Letters (2023)上发表论文。。因团队发展需要，现诚聘生命科学和医学领域博士后，要求应聘者年龄在35周岁以下，能较为独立地从事科研工作，以第一作者身份在高水平杂志发表过研究论文，有在肿瘤微环境、大数据分析等领域研究经验者优先。薪酬及福利待遇按南京医科大学有关规定执行，支持申报国家和地方各类资助项目。

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