2024医学界消化道肿瘤年度盘点之「肝胆胰肿瘤」篇｜“消”傲江湖

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消化道肿瘤年度盘点：一文总结肝胆胰肿瘤领域精华内容

撰文 | 蒲玥

2024年12月26日，由医学界携手北京大学肿瘤医院沈琳教授团队和日本临床肿瘤学学会（JSCO）举办的“消傲江湖——2024医学界消化道肿瘤年度盘点大会”在线下圆满举行。诸多消化道领域大咖专家齐聚一堂，探讨肝胆胰腺癌领域最新研究和进展，医学界特此整理本次大会精彩内容，以飨读者。

肝癌年度进展盘点

本次大会邀请周军教授担任肝胆胰腺癌专场的会议主持。首先由日本近幾大学医学院的Masatoshi Kudo教授带来肝癌最新进展的盘点。日本目前获批用于肝癌的一线治疗主要包括索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗以及度伐利尤单抗联合Tremelimumab的双免治疗。

图1. Masatoshi Kudo教授讲题

CheckMate 9DW研究在晚期HCC治疗中大放异彩

针对晚期不可切除肝癌（uHCC）的CheckMate 9DW III期研究显示，相比于仑伐替尼（LEN）/索拉非尼（SOR），一线纳武利尤单抗（NIVO）+伊匹木单抗（IPI）在uHCC患者中显示出具有统计学意义和临床意义的总生存期（OS）获益。

研究结果表明截止中位随访35.2个月时，NIVO+IPI组的中位OS为23.7个月（95%CI：28.8-29.4），而LEN/SOR组的中位OS为20.6个月（95%CI：17.5-22.5），2年OS率38% vs 24%。整个患者亚组的OS获益总体上一致。尽管NIVO+IPI未能改善中位无进展生存期（PFS；9.1个月 vs 9.2个月，HR=0.87，95%CI：0.72-1.06），但在9个月后两组的PFS曲线出现交叉，18个月和24个月的PFS率在NIVO+IPI组显著高于对照组。

在关键次要终点方面，NIVO+IPI组客观缓解率（ORR）高于LEN/SOR组（36.0% vs 13.0%，P<0.0001），完全缓解（CR）率提高>3倍（7.0% vs 2.0%）。两组中位至缓解时间分别为2.2个月和3.7个月，中位缓解持续时间（DoR）分别为30.4个月和12.9个月。

在安全性方面，两组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当。相较于IMbrave150和HIMALAYA研究，在OS、PFS、ORR方面，CheckMate 9DW研究都表现出了显著优势。Kudo教授提到，尽管NIVO+IPI的免疫治疗相关不良事件（irAE）相对较高，但对于可承受3/4级irAE的晚期HCC患者仍推荐NIVO+IPI双免联合方案因为起效更快，并且一旦起效后，缓解能够持久维持。

EMERALD-1和LEAP-012研究强调双联治疗重要性

针对BCLC评级B级的中期肝癌患者，Kudo教授提到了EMERALD-1研究。

• A组（双联方案组）：经动脉化疗栓塞（TACE）+度伐利珠单坑（D），最后一次TACE后给予D+安慰剂；

• B组（三联方案组）：TACE+D，最后一次TACE后，给予D+贝伐利珠单抗（B）；

• C组（单纯TACE组）：TACE+安慰剂，最后一次TACE后给予安慰剂+安慰剂。

研究达到了预期终点，与C组相比，B组获得了统计学和临床意义的显著改善，两组中位PFS分别为15.0个月 vs 8.2个月（HR=0.77，95%CI：0.61-0.98）。但A组较C组无明显获益，这说明接受TACE治疗的同时接受抗VEGF类药物可能会提高获益率。

同样，LEAP-012研究也表明仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组有效提高了ORR和降低了疾病进展（PD）率。RECIST v1.1标准评估的ORR分别为46.8% vs 33.3%，PD率分别为6.8% vs 14.8%。根据mRECIST标准评估的ORR分别达到了71.3%和49.8%，PD率分别为3.4%和12.8%。PD率低至5%左右。中期OS数据尚不成熟，目前未达到显著性阈值（HR为0.80；95%CI为0.57-1.11；P=0.0867），但是整体联合治疗显示出了OS改善的趋势，但仍需要对OS进行长时间随访，以便获得监管批准。

早期HCC患者术后辅助治疗用药仍在积极探索

对于早期HCC患者，接受切除手术后2年内的早期复发会显著影响OS。早期复发组的生存率比晚期复发组下降得更快（P<0.001）。迄今为止，尚无全球III期研究获得阳性结果，现有的国际、国内肝癌临床实践指南中一直没有肝癌术后标准辅助治疗药物和方案，因此亟需此类研究填补空缺。

在STORM试验中，根治性切除或消融术后比较索拉非尼和安慰剂辅助治疗效果，并未显示改善无复发生存期（RFS）。目前，多项III期临床研究（KEYNOTE-937/IMbrave050/CheckMate 9DX/EMERALD-2）正在进行中，将评估不同辅助免疫治疗的疗效和安全性。其中，IMbrave050研究结果显示，在以治愈为目的的切除或消融后复发风险高的HCC患者中，PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗对比主动监测，RFS在中期分析结果观察到显著延长的前提下，随访35.1个月，早期RFS的获益没有在更长的随访时间里持续。IMbrave050研究方案对早期复发的证据更足。但是对于预防更长时间后的复发，提示可能需要在用药时长上继续探索。

Kudo教授总结指出肝癌不同治疗阶段选择合适治疗方案的重要性，为未来研究提供了新思路和新方向。

肝癌领域热点讨论部分

肝癌年度盘点结束后，周军教授紧接着与Kudo教授就肝癌最新进展展开了热烈的讨论。这段讨论涉及了肝癌治疗的多个方面，包括辅助性治疗、中期肝癌的治疗策略以及ABC转化治疗的概念。两位专家分享了他们的观点和对未来治疗策略的展望。

图2. 讨论环节

首先针对辅助性治疗，周军教授指出CheckMate 9DW试验在第一年内，肝癌的复发率在治疗组相比对照组有所降低，最终结果未能达到预期效果的原因可能是治疗持续时间太短，后续的积极监测非常有必要。

Kudo教授提出，治疗复发的高峰期在一年左右，因此，如果考虑设置治疗持续时间，应该超过一年。他还强调了个体化治疗的重要性，因为在他没有展示的试验中，使用纳武利尤单抗治疗的55个病例中，带有β-连环蛋白突变的肝癌患者复发率很高。并且认为单独使用免疫检查点抑制剂（如PD-1或PD-L1抑制剂）可能无法抑制这些免疫抑制性癌症的复发。因此，他认为在辅助治疗中，可能需要考虑使用抗PD-1/PD-L1联合抗VEGF的治疗，并且治疗时间可能需要超过两年。

其次，针对中期肝癌的治疗，周军教授提到尽管EMERALD-1和LEAP-012试验达到了改善PFS的主要终点，但为了监管批准，仍然需要对OS进行更长时间的随访。Kudo教授认为，获得显著的OS差异是有困难的，因为在中期肝癌之后，有许多后续治疗可用。他提到，如果复发时间在一定范围内，患者仍然可以接受根治性治疗，并且有可能再次实现完全缓解。

最后，Kudo教授的一种基于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Atezo/Bev，T+A）免疫联合治疗的根治性转化疗法（ABC转化疗法）引起学界的高度关注，本次大会中周军教授也就此请教了Kudo教授对ABC转化治疗的看法，特别是在中期和晚期肝癌中。Kudo教授提到，通过治疗使肿瘤缩小，然后进行手术切除或移植，可以提高患者的生存率。他强调，对于中期肝癌，大约35%的患者通过TACE无法达到完全缓解，但通过ABC转化治疗，可以达到部分缓解，然后停药，这样复发率会有所降低。

2024胆胰肿瘤治疗年终盘点

图3. 周军教授讲题

周军教授为我们带来了胆胰肿瘤板块的最新进展分享，主要关注了胰腺癌的一线治疗、辅助治疗以及靶向和免疫治疗等方面。

伊立替康脂质体成为晚期一二线主流治疗

周军教授提到晚期胰腺癌的治疗研究主要集中在吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案上。同时，靶向治疗在胰腺癌一线治疗中的应用也逐渐增多。例如，伊立替康脂质体在NAPOLI-3研究中作为一线治疗方案，与奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合使用，显示出相较于传统方案能够显著提升患者的中位OS和PFS，并展现出良好的安全性，已获得NCCN指南推荐。伊利替康脂质体已成为标准治疗方案，且在真实世界中，患者生存期可达一年左右。在今年2024ESMO大会上也提到了伊立替康脂质体联合S-1作为二线治疗具有可控的安全性，可作为一种可行的治疗方案。

其次，老年患者的治疗需要特别关注，因为他们可能无法承受标准的化疗方案。老年患者的生存期可能较短，因此在设计研究时需要考虑到这一点。GIANT研究将70岁以上的老年患者进行了随机对照试验，对比了吉西他滨和白蛋白紫杉醇与 5-FU、亚叶酸钙和伊立替康脂质体治疗初治转移性胰腺癌老年患者的疗效和安全性。研究中对老年患者进行了评估，将他们分为三类：适合按指南治疗的、适合对症支持治疗的，以及中间状态的患者。这种评估有助于确定哪些患者适合接受更积极的治疗。周军教授强调，ASCO上的研究显示，即使是经过老年评估筛选的患者，仍有30%-40%的患者未能从双药化疗中获益。他强调了患者状态的重要性，包括认知功能、抑郁症状、跌倒风险、年龄、社会功能等，从而决定最合适的治疗方案，而不是仅仅基于年龄来决定治疗方案。

围手术期治疗进入深水区

周军教授在讨论边界可切除胰腺癌的治疗时，强调了新辅助治疗的重要性和当前研究的深度。他提到，对于胰腺癌的研究已经将可切除、边界可切除和局部进展性胰腺癌这三个人群分开，各自进行研究。尽管这三个人群在整体胰腺癌中所占比例不高，但研究已经非常深入。Ⅱ期PANDAS/PRODIGE 44研究评估了改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）联合放化疗治疗临界可切除胰腺癌（BRPC）患者的获益情况。研究结果显示，与mFOLFIRINOX相比，mFOLFIRINOX+放化疗未显著改善患者R0切除率（54.1% vs 58.1%，P=0.8230）。这可能再次表明放疗的效果有限。然而，周军教授对此持有不同看法，他认为放疗被放在治疗的最后阶段可能是研究未能显示放疗效果的原因。他的建议是将放疗提前。

此外，周军教授还提到了GABARNANCE研究，该研究比较了S-1联合放疗与AG化疗的效果。结果显示，S-1联合放疗的效果显著优于AG化疗，但两组之间的PFS无显著差异，都在一年左右。这表明，对于边界可切除胰腺癌的新辅助治疗，尽管有共识认为应该进行，但具体如何操作仍不明确。

靶向免疫治疗正在兴起

周军教授提到KRAS G12D抑制剂在一线治疗中显示出高有效率，成为研究热点，特别是泛素酶降解KRAS蛋白研究。他还强调了RMC-9805是一种口服共价突变选择性KRAS抑制剂，接受14周RMC-9805治疗的患者中，其ORR达30%（n=12），疾病控制率（DCR）为80%（n=32）。目前，该抑制剂的I期研究正在开展中，有望进一步拓展KRAS突变治疗的市场。

其次，周军教授指出免疫治疗在胰腺癌中的进展缓慢，但针对胰腺癌特定的免疫微环境，设计新的治疗方法可能会提高疗效。

随后，针对胆道癌（BTC），周军教授又就以下两点进行了讨论。

一线治疗的GC plus

两项针对BTC的TOPAZ-1研究和KEYNOTE-996研究的III期临床研究数据对比显示，免疫治疗联合化疗在BTC一线治疗中具有潜力。TOPAZ-1研究在中位OS，3年OS率和ORR方面显示出更显著的改善，但周军教授认为这两种治疗方案并无本质上的差异，都为BTC一线治疗提供了重要的参考信息。另外，依沃西单抗与化疗联合作为晚期BTC一线治疗的安全性和疗效研究，以及复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队的替雷利珠单抗+TIGIT抑制剂+吉西他滨+顺铂（GC方案）一线治疗BTC的II期研究，研究结果显示中位PFS、OS数据都展现出不错的疗效，期待后续进一步的结果公布。

二线治疗的精准靶向

胆道肿瘤的二线靶向治疗中，周军教授着重提到了FGFR抑制剂，沈琳教授团队的TT-00420单药治疗FGFR靶向治疗耐药的胆管癌（CCA）展示出了积极疗效。其次，TT-00420联合阿替利珠单抗治疗非FGFR抑制剂耐药BTC也初步展示出积极前景。另一个明星分子——HER2，也成为了BTC治疗的新选择，其中以zanidatamab为代表的双特异性单克隆抗体经HERIZON-BTC-01研究证实了其在≥2线治疗HER2阳性BTC中的良好临床获益，中位OS长达18.1个月（95%CI：12.2-23.2），ORR为51.8%。此外，DS-8201在胆道肿瘤中也显示出一定的疗效，有效率大约在40-50%。T-DXd与ZW25均在探索HER2+BTC一线治疗数据，期待结果可以造福广大患者。国产IDH1抑制剂（TQB3454）也正在做随机对照的三期临床试验，由沈琳老师作为主要研究者。这表明IDH1突变的胆管癌患者也可能从这种靶向治疗中获益。

在术后辅助治疗方面，周军教授提到S-1术后辅助的JCOG1202五年随访结果更新显示辅助S-1组的5年OS分别为64.1% vs 52.2%（HR=0.723，P=0.0187）,辅助S-1组的5年RFS分别为53.6% vs 45.9%（HR=0.761，P=0.0372）。但针对肝内胆管癌的研究仍有很大空间，其中樊嘉院士团队报道了ARTEMIDE-Biliary01研究的设计，Rilvegostomig联合化疗辅助治疗可切除胆道肿瘤的3期随机试验正在火热进行中，期待后续的结果展示。

胆胰肿瘤领域探讨部分

薛冉医生在讨论中继续深入了胰腺癌和胆道肿瘤的治疗进展，特别是针对新辅助治疗和靶向治疗的研究。以下是她分享的主要内容：

图4. 讨论环节2

在新辅助治疗方面，薛冉医生提到对于可切除胰腺癌，新辅助治疗的必要性仍然存在争议，但指南推荐对有高危因素的患者进行新辅助治疗。此外，临界可切除胰腺癌的新辅助治疗显示出重要性，但具体的治疗方案尚未定论。多个临床研究，包括Liprepank 37、Narrow Pack和UTIL研究，这些研究探讨了新辅助治疗的效果，但结果并不一致。

针对靶向治疗，薛冉医生总结到FGFR抑制剂在胆道肿瘤中显示出潜力，特别是沈琳教授领导的TT420研究。HER2抑制剂泽尼达妥可能成为中国第一个在胆道肿瘤中获得适应证的抗HER2药物。

其次，尽管胰腺癌的免疫治疗进展缓慢，但新的免疫治疗策略，如CCR系列抗体有一些初步成效，显示出潜在的转化治疗价值。

最后，胆道肿瘤治疗方面，薛冉医生认为GC方案联合免疫治疗在胆道肿瘤一线治疗中显示出高有效率。二线治疗中，靶向治疗如FGFR和HER2抑制剂正在研究中，同样具有无限潜力。

总结

本次“消傲江湖——2024医学界消化道肿瘤年度盘点大会”聚焦于消化道肿瘤领域的最新研究进展，肝胆胰腺癌专场分享了肝癌、胆道癌和胰腺癌的最新治疗策略，讨论了个体化治疗的重要性，以及新疗法的探索，为肝胆胰肿瘤治疗领域提供了新的思路和方向。专家们的深入讨论和分享，不仅为医学界同仁提供了宝贵的信息，也为未来的研究和临床实践指明了方向。

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