张安秦/曾银朵教授：回顾并展望HER2阳性乳腺癌研究进展带来的变革与思考

*仅供医学专业人士阅读参考

2024年HER2阳性乳腺癌领域有哪些重要进展，2025年最值得期待的研究又有哪些？

回首刚刚过去的2024年度，在HER2阳性早期和晚期乳腺癌治疗领域取得了一系列重要进展。尤其以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中取得突破性成果，备受领域学者重点关注。当前T-DXd的关键研究对HER2阳性乳腺癌进行了全线覆盖，基于DESTINY-Breast（DB）03研究已经确立了其晚期二线治疗的标准地位。此外，T-DXd的应用价值持续拓展，不断扩大获益人群并推动治疗前移。期待DB09、DB05、DB11这些核心III期研究数据的公布，能够有力验证T-DXd在更前线/早期阶段的使用，进一步改写HER2阳性乳腺癌治疗格局，为更多患者带来福音。基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀广东省妇幼保健院张安秦教授和中山大学孙逸仙纪念医院曾银朵教授分享2024年HER2阳性乳腺癌领域有哪些重要进展，以及2025年最值得期待的研究又有哪些？以期为广大医疗同道展显最新的领域前沿动态。

1、在刚刚过去的2024年度，HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域公布了系列重要研究成果，尤其是新型ADC药物相关研究进展备受瞩目，能否请您分享其中的突破性成果，并谈谈其重要意义有哪些？

张安秦 教授

张安秦教授：在2024年，HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域确实取得了一些重要进展，特别是新型ADC药物的研究。首先是2024年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了DB03研究的总生存期（OS）数据，并且该研究成果后续正式发表于Nat Med期刊，截至2023年11月20日，T-DXd和T-DM1治疗组的中位OS分别为52.6个月和42.7个月，T-DXd显著降低死亡风险27%（HR=0.73）。两组36个月的OS率分别为67.6%和55.7%。研究者评估的T-DXd组的中位无进展生存期（PFS）达到29.0个月，是T-DM1组(7.2个月)的4倍，显著降低疾病进展或死亡风险达70%（HR=0.30）[1]。此次结果的公布，意味着这是目前HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域公布的最长二线OS数据（接近一线THP方案的57.1个月[2]），进一步夯实了T-DXd二线治疗优选地位。

2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会公布了DB03研究首次生物标志物分析结果[3]，T-DXd相比T-DM1的疗效优势不受预设的可检测基因组改变状态（包括PI3K、HRD、BRCA1/2、TP53及HER2 CN水平）的影响。相比T-DM1组，T-DXd在治疗基线伴PI3K通路基因改变、HRD+或BRCA1/2突变等高风险、预后不良的患者中保持稳健和优越的疗效，充分支持其作为HER2阳性晚期乳腺癌二线全人群的首选治疗方案。后续可能进一步评估治疗中新出现的突变（如TOP1突变）对疗效的影响，深入探索药物的耐药机制。未来，T-DXd联合治疗策略，如联合PARP抑制剂等，或可作为优化难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者精准诊疗的新方向。该研究成果也为开展与T-DXd治疗疗效、预后、耐药性评估相关的生物标志物探索提供了重要参考。

IIIb/IV期DB12研究于2024年ESMO大会首次亮相，并全文发表于Nat Med，结果显示[4]，T-DXd在脑转移（BM）队列的中位PFS达到17.3个月，12个月PFS率为61.6%（稳定性和活动性BM患者分别为62.9%和59.6%），12个月CNS PFS率达到58.9%。并且该队列中客观缓解率（ORR）为51.7%，确认的CNS ORR达到71.7%（稳定性和活动性BM患者分别为79.2%和62.3%）。T-DXd在基线无BM队列的ORR达到62.7%。此外，基线伴或不伴BM队列的12个月OS率分别为90.3%和90.6%。这些数据共同表明，无论是否伴有脑转移，HER2阳性晚期乳腺癌患者都能从T-DXd治疗中获益。并且在稳定性和活动性脑转移患者中，T-DXd均表现出深度且持久的颅内和颅外缓解，充分肯定了T-DXd在HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者中的治疗价值。

除了T-DXd的相关进展外，诸如ARX788、维迪西妥单抗也在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域取得了一些突破。例如2024年ASCO大会公布的II/III期ACE-Breast-02研究[5]中，ARX788对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌，BICR评估的中位PFS显著改善（11.33个月 vs 8.25个月，HR=0.64，P=0.0006），但OS数据仍未成熟。2024年SABCS大会公布的II期ACE-Breast-08研究[6]表明，ARX788后线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的中位PFS为5.68个月（IRC评估）/6.90个月（研究者评估），确认的ORR为44.9%。

2024年SABCS大会公布了II/III期RC48-C006研究数据，根据III期研究最新分析[7]，维迪西妥单抗相比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗在IRC评估的PFS上显著延长（9.9个月 vs 4.9个月，HR=0.561，P=0.0143），但目前OS数据尚不成熟。2024年10月，维迪西妥单抗治疗HER2阳性且伴有肝转移的晚期乳腺癌患者的上市申请正式获得CDE受理，并被纳入优先审评程序。

总体而言，上述多项研究进展进一步夯实了T-DXd的二线治疗地位，并且从当前疗效数据上看，尽管其他ADC药物也在积极部署HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗，但其研究设计仍以拉帕替尼+卡培他滨作为对照组，可能无法很好体现试验组方案的治疗优势，并且二线获益仍无法与T-DXd媲美。目前T-DXd已经被纳入2025年国家医保目录，将为更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来长生存治疗获益。

2、刚才讨论的研究进展多聚焦于HER2阳性晚期乳腺癌二线及后线治疗，能否请您分享相关一线研究进展，并谈谈您对于2025年ASCO即将公布的DB09研究的期待？以及您认为届时该研究成果又会如何影响HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局？

曾银朵 教授

曾银朵教授：在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗领域，2024年确实也有多项研究数据公布。ASCO大会公布了Ⅰb/Ⅱ期DB07研究成果[8]，在既往未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，对T-DXd单药或联合帕妥珠单抗的剂量扩展分析表明，单药组和联合组确认的ORR分别为76.0%和84.0%，12个月PFS率分别为80.8%和89.4%。这项研究首次公布了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效数据。

2024年SABCS大会公布的Ib/II期TROPHY研究探索了T-DXd+吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的潜力[9]，研究首次公布了Ib期分析结果，确定了II期推荐剂量（RP2D：T-DXd 5.4mg/kg，吡咯替尼320mg），并显示出良好的用药安全性。

SABCS大会还公布了PHILA研究的最终PFS分析数据[10]，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）的中位PFS为22.1个月，而单靶对照组为10.5个月（HR=0.44，P<0.0001）。3年PFS率两组分别为39.7% vs 9.9%。此外，PyHT组大约47.8%的患者经历了3级腹泻，主要发生在第一个治疗周期的第九天左右。

另外值得一提的是，2024年SABCS大会公布的III期PATINA研究成果[11]，该研究评估了哌柏西利联合抗HER2治疗加内分泌治疗（ET）与单独抗HER2治疗加ET一线维持治疗晚期三阳性乳腺癌的疗效，两组的中位PFS分别为44.3个月 vs 29.1个月（P=0.0074），但OS数据尚未成熟。

上述研究进展为我们揭示了关于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新见解，特别是在T-DXd的单药或联合治疗策略方面引起了广泛关注。目前，正在进行的III期DB09研究可能会提供更多的循证医学证据。这项研究旨在评估T-DXd单药或联合帕妥珠单抗与THP作为一线治疗方案的疗效和安全性。既往DB03研究已经显示，T-DXd二线治疗的中位PFS达到28.8个月[12]，而DB09研究很可能也会带来积极结果，届时T-DXd一线治疗的中位PFS有望进一步刷新HER2阳性晚期乳腺癌的PFS获益记录。另外，DB09研究包括了两组，一组接受T-DXd单药治疗，另一组接受T-DXd联合帕妥珠单抗治疗。转化研究揭示，帕妥珠单抗的联合使用可能促进T-DXd的内吞作用，进而展现出协同效应。DB07研究也显示，T-DXd单药和T-DXd联合帕妥珠单抗的ORR和12个月PFS率存在一定差异。目前，我们正等待DB09研究数据的披露，以确定何种方案更优。

毫无疑问，届时DB09研究数据的公布会对HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局产生重要影响，当然这也会引发我们一些思考：

• 首先，T-DXd成为新的一线治疗标准之后，在T-DXd、THP以及PyHT之间，我们如何做出选择，是一个值得深思的问题。一般需要根据药物的PFS时间长短、既往HP是否原发耐药、基础疾病（有无间质性肺病、胃肠道疾病等）等进行全面评估后，从而制订临床诊疗决策。

• 其次，如果T-DXd用于晚期一线治疗，那么在二线治疗中是否还能使用THP？这可能一方面将取决于DB09研究的PFS2和OS数据。另外，从机制上讲，两个方案交叉耐药的可能性不高，而且DB03研究的PFS2数据也显示，有23.6%的患者后续接受了曲妥单抗治疗[13]。并且HER2阳性乳腺癌相较于其他亚型乳腺癌，通常具有较好的预后和更长的生存期。在治疗过程中，患者往往需要接受多线治疗，而针对不同的抗HER2药物都有机会被应用。这也说明，T-DXd一线治疗序贯THP二线用药存在一定的可能性。

• 再者，T-DXd在晚期一线、二线以及后线治疗都可用的情况下，如何选择它的最佳用药时机，需要我们综合考量。但是从DB系列研究来看，DB03研究中，T-DXd二线治疗的中位PFS长达28.8个月[12]，而DB01研究中，T-DXd针对中位治疗线数6线的患者，中位PFS为19.4个月[14]。总体来看，越往前线使用PFS越长。我个人观点是，一般好药用在前线。

3、HER2阳性早期乳腺癌很多患者实现了治愈，随着新型药物的问世，对于HER2阳性晚期乳腺癌是否也有部分人群有临床治愈的机会，能否结合相关研究进展，谈谈您对于HER2阳性晚期乳腺癌“治愈”可能性的看法？您如何看待T-DXd在其中发挥的重要价值？

张安秦 教授

张安秦教授：随着新型药物的不断涌现，晚期乳腺癌的治疗目标，不再满足于“延长生存”，而是逐渐向追求“治愈”迈进。既往一线CLEOPATRA研究随访8年数据表明，双靶组有16%的患者中位PFS为8年[2]，达到了晚期接近“治愈”的状态。临床研究和治疗实践已经表明，达到CR与HER2阳性晚期乳腺癌更好的长期预后有关。例如发表在2024年Clin Breast Cancer期刊上的CLEOPATRA研究探索性分析表明[15]，总人群的中位OS为59.0个月，中位PFS为17.7个月。其中CR、PR、SD患者的中位OS分别为NR vs 55.1个月 vs 43.4个月；中位PFS分别为65.1个月 vs 16.8个月 vs 10.6个月。该研究表明深度缓解可以转化为中长期获益，并且治疗早期达到CR的患者，有更长的PFS和OS获益。而既往一线、二线疗法的CR获益均有限，已经十年未出现突破。

而T-DXd治疗的高CR率，或为HER2阳性晚期乳腺癌带来更多“治愈”可能性。从DB01（7.1%）[14]、DB02（14.0%）[15]、DB03（21.1%）[12]研究数据来看，T-DXd越往前线应用CR率越高。2024年ASCO大会公布的DB01/02/03研究汇总数据显示[16]，15.0%的患者达到CR，57.2%的患者达到PR，27.8%的患者为SD/PD。其中CR患者的PFS（NE vs 21.8个月 vs 8.4个月）和OS（NE vs 40.5个月 vs 23.6个月）均优于PR或SD/PD患者，三类人群的3年PFS率分别为70.6%、35.2%、9.4%；3年OS率分别为88.6%、54.0%、35.9%。并且CR患者的安全性特征更优，ILD/非感染性肺炎发生率在数值上更低。此外，该研究揭示获得CR的患者中，超过半数既往治疗线数≤2线（52.8%）。该研究成果同样说明了T-DXd越往前线应用CR率越高。

基于此，我们可以大胆假设，DB09研究中T-DXd晚期一线治疗的CR率会进一步提高，并且中位OS很有可能长达6年之久，这意味着很多患者能够维持长期疾病缓解不复发，达到无病灶状态（NED），从而接近临床“治愈”。届时针对这类患者是否需要降阶梯治疗将会成为探讨热点。在降阶梯治疗方案上，HP双靶维持治疗值得考虑，而在降阶梯治疗时机方面，可以通过影像学检查以及基于ctDNA的生物标志物变化进行评估，以指导治疗决策。

4、在2024年的HER2阳性早期乳腺癌领域中，有哪些研究成果令您印象深刻？该研究的重要启示有哪些？

曾银朵 教授

曾银朵教授：在HER2阳性早期乳腺癌治疗领域，II期FASCINATE-N伞形研究是一项针对早期和局部晚期患者，基于“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床试验，共分为HR+/HER2-（SNF）、三阴性（FUSCC）、HER2阳性三个队列，旨在评估基于乳腺癌亚型的不同药物的新辅助治疗疗效。

2024年的SABCS大会公布了该研究HER2阳性队列研究数据[17]，265名患者被随机分配至SHR-A1811单药组（87人）、SHR-A1811+吡咯替尼组（88人）、白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90）。结果显示，三个治疗组的pCR率分别是63.2%、62.5%和64.4%，且无显著差异。数据表明SHR-A1811单药或SHR-A1811+吡咯替尼新辅助治疗的pCR率并未显著优于传统的化疗联合靶向治疗模式，并且相较于TRAIN-2研究中TCbHP方案的pCR率68%，也未见优势。这一结果也使得同样是探索新型ADC药物新辅助治疗潜力的DB11研究数据更加备受期待。

另一项重要进展是，2024年的Lancet Oncol期刊正式发表了III期HELEN-006研究结果[18]，这项研究首次对比了白蛋白结合型紫杉醇+HP（nab-PHP）与TCbHP在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。两组pCR率分别为66.3%和57.6%，并且nab-PHP在HR阴性患者亚组中的pCR率高达86.0%，显著高于TCbHP组的70.1%。这表明，在HER2阳性且HR阴性的乳腺癌患者中，nab-PHP方案可能是更优的治疗选择。

Lancet Oncol期刊还发表了II期TRAIN-3研究结果[19]，该研究利用乳腺MRI成像来调整II-III期HER2阳性乳腺癌新辅助化疗疗程，在HR阴性亚组患者中，36%仅接受3个周期新辅助治疗，就获得了放射学CR；60%在1至6个周期后获得放射学CR；73%在1至9个周期后获得放射学CR。该研究提示MRI引导或可为HR阴性/HER2阳性乳腺癌患者制定个性化新辅助治疗持续时间。此外，Lancet期刊在线发表了II期PHERGain研究结果[20]，在HER2阳性早期乳腺癌患者中，基于PET技术的pCR适应性策略具有极佳的3年无病生存（iDFS）率。该策略确定了约三分之一的HER2阳性早期乳腺癌患者可以安全地豁免化疗。

总之，上述研究结果为我们展示了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的新视角，也非常值得我们临床专家重点关注。

5、在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗领域，ADC能否替代或优化现有的化疗联合靶向治疗方案，实现化疗降阶梯治疗，成为当前的热点探索方向，DB研究被寄予厚望，能否结合当前新辅助治疗现状，谈谈您对于该研究的期待有哪些？

张安秦 教授

张安秦教授：在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗领域，根据NeoSphere研究[21]，THP方案的pCR率为45.8%。而TRAIN-2研究则表明[22]，TCbHP方案的pCR率达到了68%。从当前标准新辅助治疗方案的pCR获益上看，TCbHP四药联合方案的进一步升阶梯治疗基本已达瓶颈：一方面加入其他药物的疗效提升充满不确定性；另一方面患者将难以耐受多药联合带来的不良事件。而事实上，在新辅助治疗中实施化疗降阶梯策略已成为当前重要趋势，诸如TRAIN-3研究[19]和PHERGain研究[20]均进一步揭示了化疗降阶梯的必要性。ADC药物从结构和机制上看，其结合了单抗的特异性靶向和细胞毒药物的强效杀伤作用，是否能够替代或优化现有的化疗联合靶向新辅助治疗方案达到化疗降阶梯治疗，已成为当前的重要研究方向。

尽管KRISTINE研究探索了二代ADC药物T-DM1新辅助治疗的临床获益，但结果表明[23]，相⽐TCbHP方案，T-DM1+帕妥珠单抗并不能显著改善患者的pCR率(T-DM1+P vs TCbHP: 44.4% vs 55.7%)。2024年SABCS大会公布的FASCINATE-N研究中[17]，SHR-A1811及其联合吡咯替尼方案也未能显示出优于传统化疗联合靶向治疗模式的pCR获益。因而，DB11研究能否实现ADC药物在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的突破备受关注。

DB11是一项多中心、开放标签、随机III期临床研究，入组高危[淋巴结阳性（N1-3）或原发肿瘤T3-4期]、局部晚期或炎性HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分配接受8周期T-DXd单药、4周期T-DXd治疗后序贯4周期THP、4周期多柔比星+环磷酰胺（ddAC）治疗后序贯4周期THP新辅助治疗方案。主要研究终点为pCR，次要终点为无事件生存期（EFS）、iDFS、OS。DB11是首个评估T-DXd在HER2阳性早期高危乳腺癌患者新辅助治疗中应用的临床试验，从治疗方案上看，该研究采用含蒽环类化疗序贯THP的标准新辅助治疗方案作为对照，评估了T-DXd单药以及T-DXd替代含蒽环化疗序贯THP新辅助治疗的有效性，若研究取得阳性成果，或能为临床上提供疗效更好、毒性更低的“去蒽环”乃至“免化疗”抗HER2新辅助治疗方案，从而实现化疗降阶梯治疗，并正式开启HER2阳性早期乳腺癌ADC药物新辅助治疗时代。

6、术后辅助治疗能够进一步降低疾病复发风险，提高早期乳腺癌患者治愈可能性，能否谈谈当前HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗现状如何，您认为DB05研究可能会带来哪些重要突破？

曾银朵 教授

曾银朵教授：早期乳腺癌已进入以治愈为目标的时代，术后辅助治疗能够进一步降低疾病复发风险，提高早期乳腺癌治愈可能性。但对于高复发风险的患者，接受标准辅助治疗后仍面临长期复发风险。例如APHINITY研究中HP双靶辅助治疗1年，淋巴结阳性患者的8年疾病复发率为13.9%[24]，KATHERINE研究中T-DM1辅助治疗14个周期，新辅助non-pCR患者的7年疾病复发率为19.2%[25]。这些共同表明高危复发风险人群还存在进一步降低疾病复发风险的临床需求。

另外，在HER2阳性早期乳腺癌的治疗中，仅40%至60%的患者在接受包含曲妥珠单抗在内的标准新辅助治疗后能够获得pCR，而non-pCR患者的预后相较pCR患者明显更差。并且目前对于在术后仍有残留病灶的患者应如何进行后续治疗，总体而言仍缺乏足够的证据。

DB05研究是一项国际多中心的III期临床试验，旨在探索T-DXd作为HER2阳性乳腺癌辅助治疗的疗效和安全性。研究纳入了新辅助治疗后乳腺或腋窝淋巴结仍有残留浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分配接受T-DXd或T-DM1辅助治疗14个周期。主要研究终点是iDFS。DB05研究的意义在于，它是首次评估T-DXd在术后高危HER2阳性乳腺癌辅助治疗中的应用，并且是T-DXd与T-DM1头对头比较的第二项临床试验。这项研究有望挑战KATHERINE研究中确定的T-DM1强化辅助治疗的标准地位，可能会重塑早期乳腺癌的治疗格局。研究结果有望在2025年国际大会正式公布，非常值得我们期待。

专家简介

张安秦 教授

广东省妇幼保健院 乳腺中心主任

主任医师 硕士研究生导师

• 中国妇幼保健协会乳腺保健专业专家委员会副主任委员

• 广东省胸部疾病学会乳腺病防治专委会主任委员

• 广东医学会乳腺病分会副主任委员

• 广东省医师协会乳腺专科医师工作委员会副主任委员

• 中国抗癌协会第一届肿瘤整形专业委员会委员

• 在国内外专业杂志发表论文20余篇

• 获得广东省科技进步三等奖一项

专家简介

曾银朵 教授

中山大学孙逸仙纪念医院 乳腺内科副主任医师

博士 硕士生导师

• 广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会主任委员

• 广东省医疗行业协会乳腺专科管理分会常委

• 广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会常委

• 广东省胸部肿瘤防治研究会青年委员会常委

• 广东省胸部肿瘤防治研究会胸部肿瘤脑转移专业委员会委员

• 广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专业委员会常委

• 中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员

• 主持国家自然科学基金青年基金1项

• 主持中山大学5010培育项目1项

• 主持逸仙临床研究培育项目1项

• 参加编写《临床肿瘤内科学》和《乳腺癌保乳治疗》

• 英国卡迪夫大学访问学者

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参考文献：

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