TROP2 ADC三巨头进击肺癌之路

近年来，抗体药物偶联物（ADC）凭借其精准靶向、高效杀伤的优势在肺癌领域不断取得突破。众多针对新兴靶点开发的ADC药物展现出广阔的应用前景，TROP2正是其中之一。

TROP2 ADC在肺癌领域的探索有着相对清晰的理论基础。肺腺癌患者中TROP2高表达的比例约为64%，肺鳞癌患者中这一比例也高达75%。作用机制方面，TROP2不仅可以抑制IGF/IGF-1R信号通路，调控细胞增殖，还能通过介导多条信号通路影响细胞的迁移和侵袭能力，另外，TROP2还可能参与细胞间黏附与肿瘤脱落，并与肿瘤微环境相互作用。

尽管理论上有充分的依据，但当TROP2 ADC踏入肺癌适应症III期临床开发的“深水区”后，却也面临了重重挑战。在TROP2 ADC攻取肺癌高地的曲折过程中，TROPION-Lung01研究无疑是其中最为关键的一环，值得我们深入去探究和剖析。

Dato-DXd破局之路：从广泛探索到“锚定”EGFR突变人群

TROPION-Lung01研究的主角是第一三共与阿斯利康合作开发的德达博妥单抗（Dato-DXd）。早在2020年7月，阿斯利康就以60亿美元的高价获取了与第一三共共同开发和商业化Dato-DXd的权益，彼时该药尚处于I期临床阶段。这是阿斯利康和第一三共继Enhertu（HER2 ADC）之后的第二次合作，双方同样对其寄予了深厚期望。

Dato-DXd并非最早上市的TROP2 ADC药物，但在肺癌适应症开发上却保持着领先和笃定。2020年4月，吉利德开发的戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）被FDA加速批准用于治疗三阴性乳腺癌，后续吉利德也在不断探索该产品在乳腺癌和尿路上皮癌等领域的应用。而阿斯利康和第一三共对Dato-DXd的开发策略是将大量精力倾注到了非小细胞肺癌（NSCLC）当中。

2020年12月，第一三共和阿斯利康率先启动了一项重磅III期临床研究，即TROPION-Lung01研究，旨在评估Dato-DXd与多西他赛相比，在既往接受过治疗的晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。我们都知道晚期NSCLC患者的治疗方式会因病理组织学分型（包括鳞癌、腺癌等）、驱动基因突变状态和PD-L1的表达水平等因素的不同而有所不同。而TROPION-Lung01研究则进行了一次大胆尝试，纳入的患者范围十分广泛。

该研究共入组604例受试者，从患者基线来看，非鳞NSCLC比例超过75%，驱动基因阳性的受试者比例较低，仅占到17%，EGFR突变的比例为14%。

2023年10月，TROPION-Lung01研究结果首次在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布。结果显示，该研究达到了双重主要终点之一的PFS主要终点，与多西他赛相比，Dato-DXd组显示出具有统计学意义的PFS获益，两组的中位PFS分别为4.4和3.7个月（HR=0.75, 95%Cl 0.62-0.91;P=0.004）。

亚组分析表明，在非鳞癌患者中，Dato-DXd和多西他赛组的PFS分别为5.6和3.7个月（HR=0.63, 95% CI, 0.51-0.78），而鳞癌组为2.8和3.9个月（HR=1.38, 95% CI, 0.94-2.02），这意味着Dato-DXd可能为非鳞NSCLC患者带来更优的临床获益。

对于驱动基因阳性的患者，尽管受试者数量有限，但其HR值却达到了0.38，为所有亚组中最低值，这也为后续优势人群探索提供了方向。

当时间来到2024年2月，FDA基于TROPION-Lung01研究的结果受理了Dato-DXd用于治疗既往接受过全身治疗的局晚期或转移性非鳞NSCLC的生物制品许可申请（BLA）。而之后令人唏嘘的事发生了，5月份第一三共和阿斯利康公告称TROPION-Lung01研究未达OS主要终点。这不仅引起了两家公司的股价下跌，也对TROP2 ADC在肺癌治疗领域的前景蒙上了阴影。

具体结果来看，Dato-DXd和多西他赛组的中位OS分别为12.9和11.8个月（HR=0.94, 95% CI, 0.78-1.14；P=0.0530），没达到统计学差异。亚组分析方面，如同PFS结果一样，非鳞癌患者的OS获益优于鳞癌。

非鳞癌患者OS

鳞癌 患者 OS

另外，在驱动基因阳性的非鳞NSCLC患者中，两组的中位OS分别为15.6和9.8个月（HR=0.65, 95% CI, 0.40-1.08）。但从OS数值和HR值来看，这类患者确实从Dato-DXd中获益较多。那么，这会是Dato-DXd的优势人群吗？毕竟样本量较少，第一三共和阿斯利康将另一项II期TROPION-Lung05研究的结果与之结合起来，进行了汇总分析。

汇总分析的结果在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2024）上公布，共纳入117例患者，其中78例来自TROPION-Lung05研究，39例来自TROPION-Lung01研究，患者既往平均治疗线数为3线（1-5线），82%的患者接受过奥希替尼治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）为43%，中位缓解持续时间（DOR）为7.0个月，疾病控制率（DCR）为86.3%。

而在TROPION-Lung01研究整体人群中，Dato-DXd和多西他赛组的ORR分别为26.4%和12.8%，DOR分别为7.1和5.6个月，DCR分别为77.3%和64.9%。此外，汇总分析的结果在ORR和DCR方面也优于TROPION-Lung01研究中的非鳞癌人群。

基于此，11月12日，第一三共和阿斯利康向FDA提交了Dato-DXd新的BLA，用于治疗既往接受过全身治疗（包括EGFR靶向治疗）的具有EGFR突变的局晚期或转移性NSCLC患者，并自愿撤回了此前递交的非鳞NSCLC适应症。12月9日，Dato-DXd获FDA突破性疗法认定（BTD）。Dato-DXd将有望成为EGFR-TKIs耐药NSCLC患者的治疗选择。

经过不懈努力，Dato-DXd终于在肺癌领域有所突破，赢得了上市的机会。与此同时，第一三共和阿斯利康仍在持续探索Dato-DXd与奥希替尼或免疫治疗的联合治疗方案，以适应不同NSCLC患者群体的需求。并且，他们还在尝试通过定量连续评分法（QCS）计算TROP2的表达水平，作为生物标志物预测Dato-DXd的治疗效果，为其临床应用提供参考。

吉利德的得与失：OS失利与免疫治疗无应答患者的获益

当Dato-DXd迈进NSCLC III期临床这一充满挑战与希望的“战场”后，吉利德也带着SG踏上了相同的征程。作为全球首个获批上市的TROP2 ADC，SG已率先在乳腺癌领域领拿下两项适应症，其2023年的全球销售额更是突破了10亿美元大关。倘若能在肺癌领域取得突破，必将开拓更大的市场。

2021年11月，吉利德开启了一项对比SG与多西他赛在经治的晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性的III期研究，即EVOKE-01研究。与TROPION-Lung01研究相同，该研究同样未根据驱动基因状态筛选患者，受试者中驱动基因阳性的比例更低，SG治疗组中的EGFR突变患者仅占比2%。另外，该研究针对受试者先前接受PD-(L)抑制剂治疗时的最佳应答状态预先设定了分层因素。

然而，前行之路并非坦途。2024年1月，吉利德对外宣告，EVOKE-01研究未能达到OS这一主要终点指标。从后续公布的详细数据来看，SG和多西他赛组的中位OS分别为11.1和9.8个月（HR=0.84, 95% CI, 0.68-1.04; P=0.0534）。

值得庆幸的是，吉利德在此次研究中也并非一无所获。通过EVOKE-01研究，吉利德发现患者此前接受PD-(L)1抑制剂治疗时的应答状态，会对SG治疗效果产生影响。

具体而言，针对那些在PD-(L)1抑制剂治疗后处于疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）状态，即无应答的患者群体，SG和多西他赛组的OS分别为11.8和8.3个月（HR=0.75, 95% CI, 0.58-0.97）。而对于在PD-(L)1抑制剂治疗后达成完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的有应答患者，两组的中位OS分别为9.6和10.6个月（HR=1.09, 95% CI, 0.76-1.56）。这也表明，对于PD-(L)1抑制剂无应答的患者或许能在SG的治疗中获益更多。

PD-(L)1治疗无应答(SD/PD)患者OS

PD- ( L ) 1治疗有 应答 ( CR/PR ) 患者 OS

吉利德的这次尝试，为TROP2 ADC在肺癌领域的应用提供了新的思路和方向。同时，吉利德还在积极推进SG在肺癌领域的其他临床研究。

新势力崛起：芦康沙妥珠单抗挑战EGFR突变NSCLC

在TROP2 ADC赛道中，科伦博泰开发的芦康沙妥珠单抗也是值得关注的明星产品。2022年5月，默沙东慧眼识珠，以14.1亿美元的总金额获得了该药在中国以外地区的开发、制造及商业化独家权利。今年11月，芦康沙妥珠单抗在我国成功获批，成为继SG之后全球第二款获批上市的TROP2 ADC。

从适应症布局来看，芦康沙妥珠单抗已获批用于乳腺癌治疗，而EGFR突变NSCLC已然成为其全力冲刺的第二个关键适应症。今年8月20日，科伦博泰重磅宣布，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）依据OptiTROP-Lung03研究的积极数据，正式受理了芦康沙妥珠单抗肺癌适应症的上市申请，这无疑为其在肺癌治疗领域的征程迈出了极具里程碑意义的坚实一步。

OptiTROP-Lung03研究是科伦博泰和默沙东于2023年11月启动的一项多中心、随机III期临床研究，旨在评估芦康沙妥珠单抗与多西他赛相比，在既往接受过治疗的具有EGFR突变或其他驱动基因阳性的晚期或转移性非鳞NSCLC患者中的疗效和安全性。与TROPION-Lung01和EVOKE-01研究不同，OptiTROP-Lung03研究增加了两重筛选条件，更具针对性。

在预设的分析中，与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗在ORR和PFS方面具有显著统计学意义和临床意义的改善。期待未来该研究能有更多详细数据披露。

12月3日，芦康沙妥珠单抗还被FDA授予了突破疗法认定（BTD），用于治疗EGFR突变（19del或L858R突变）且在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和含铂化疗期间或之后病情出现进展的晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。在默沙东的强大助力下，芦康沙妥珠单抗单药或联合K药的多项全球临床开发项目正在迅速推进中。

总结

肺癌这一重要疾病领域正在迅速成为TROP2 ADC开拓适应症的新阵地。TROPION-Lung01和EVOKE-01研究的结果表明，精准定位优势人群是其发挥最大疗效的关键所在。如今，科伦博泰/默沙东的芦康沙妥珠单抗、第一三共/阿斯利康的Dato-DXd已分别在中美两地申报上市，适应症均锚定了EGFR突变耐药NSCLC人群。不过，这仅仅是个开端，后续深入的探索之旅依然漫长，诸多未知等待被揭开。

此外，在TROP2 ADC肺癌治疗版图中，联合治疗已成为各大药企竞相布局的新方向，尤其是与免疫治疗的联合更是其中的核心力量。TROP2 ADC也逐步从后线治疗向一线治疗迈进。总之，TROP2 ADC作为一种新兴的治疗手段，其治疗潜力尚未得到充分挖掘。随着临床研究的不断深入和持续推进，这些探索将为肺癌患者带来新的治疗选择和希望。

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