北京
编者按：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的标准治疗方案包括48周的聚乙二醇干扰素（pegIFN）免疫调节剂治疗和终身核苷（酸）类似物（NA）治疗。然而，这些治疗方案很少能实现功能性治愈。一种新兴策略是将新型抗病毒药物与免疫调节剂联合使用。ruzotolimod是一种在研的口服免疫调节剂，能在肝脏中选择性激活。Xalnesiran是一种针对乙型肝炎病毒（HBV）基因组保守区域的小干扰RNA分子，可沉默多重HBV转录本，在慢性HBV感染患者中，无论是否联合免疫调节剂，均可能有效。12月5日，南方医科大学南方医院感染内科（广东省肝脏疾病研究所）侯金林教授携手国内外顶尖团队共同完成的关于乙肝治愈的突破性研究成果在国际权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发布，题目为“Xalnesiran With or Without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B”（小干扰RNA药物Xalnesiran联合或不联合免疫调节药用于慢性乙型肝炎治疗）。侯金林教授为该论文的第一作者和共同通讯作者。
研究方法
研究者开展了一项2期、多中心、随机、对照、自适应、开放标签的平台试验，评估了在慢性HBV感染且NA经治的病毒学抑制的患者中，接受48周100 mg Xalnesiran（第1组）、200 mg Xalnesiran（第2组）、200 mg Xalnesiran联合150 mg ruzotolimod（第3组）、200 mg Xalnesiran联合180 μg聚乙二醇干扰素α-2a（第4组）或单独使用NA（第5组）治疗的效果。主要疗效终点是治疗后24周乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失（HBsAg水平<0.05 IU/mL）。同时评估了安全性。
研究结果
在159例受试者中（第1至5组分别为30、30、34、30和35例），主要终点事件在第1组发生率为7%（95%CI：1%至22%），第2组为3%（95% CI：0%至17%），第3组为12%（95% CI：3%至28%），第4组为23%（95% CI：10%至42%），第5组为0%（95% CI：0%至10%）。第1至5组中，治疗后24周HBsAg血清学转换的发生率分别为3%、0%、3%、20%和0%。仅在基线HBsAg水平低于1000 IU/mL的受试者中观察到HBsAg消失（无论是否伴有血清学转换）。
第1至5组中，分别有17%、10%、18%、50%和6%的受试者发生3级或4级不良事件，最常见的事件为丙氨酸氨基转移酶水平升高。
研究结论
在NA经治的病毒学抑制的慢性HBV感染患者中，Xalnesiran联合免疫调节剂治疗可使一部分受试者在治疗后24周实现HBsAg消失。3级或4级不良事件并不罕见。研究团队首次创新性地采用综合平台设计研究策略，同步集成了对多个新靶点抗乙肝病毒药物及其联合用药效果的全面评价；首次引入了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫激活药物的治疗策略，使得乙肝治愈率首次突破30%大关。特别地，HBsAg水平低于1000 IU/mL的患者治疗后乙肝治愈率可高达47%。
参考文献
Jinlin Hou, M.D.,et al.Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. Published December 4, 2024 N Engl J Med 2024;391:2098-2109.DOI: 10.1056/NEJMoa2405485
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