Nat Med | 周宏伟/高杰/祁小龙/陈金军团队合作揭示肝性脑病新机制

肝硬化是各种慢性肝病的病理终末期，是全球范围内导致严重疾病和死亡的主要原因，每年约造成200万人死亡。研究表明，50%-70%的肝硬化患者会出现神经精神症状，主要表现为肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE） ，是导致患者再入院和死亡的主要原因，其发病机制未明。目前“氨中毒”学说是解释HE机制的核心，其认为肝功能受损导致血液中的氨无法有效清除，从而积累于大脑，引发神经损伤。然而，临床研究发现，肝硬化患者的血氨水平与HE的发生发展并不完全相关，表明可能存在其他与HE发生密切相关的神经毒素。

2025年1月8日，南方医科大学深圳医院周宏伟教授课题组，联合广州医科大学附属第二医院高杰教授、东南大学附属中大医院祁小龙教授，以及南方医科大学南方医院陈金军教授课题组在Nature Medicine发表了题为The gut-brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis的最新研究成果，首次发现肠道共生微生物Ruminococcus gnavus（活泼瘤胃球菌）来源苯乙胺驱动肝性脑病的重要作用，突破了“氨中毒”学说的传统认知，为肝性脑病的精准预警和干预提供了新靶标。

肠道菌群来源的代谢物已被证实对大脑的生理和病理状态具有显著影响，这一现象被称为“肠-脑轴”。临床实践发现，针对肠道菌群的干预措施，如抗生素利福昔明、通便剂乳果糖和粪菌移植等治疗可有效缓解HE症状，表明肠道菌群与HE发生发展存在明确的因果关联。基于这一临床发现，作者构建了一种系统性评估肠道菌群来源神经活性代谢物的基因集—“肠-脑模块”。通过分析多个肝硬化队列患者的肠-脑模块，作者发现肝硬化患者肠道菌群中显著富集单胺合成模块，并进一步通过酶活性筛选实验证实来自R. gnavus的苯丙氨酸脱羧酶（PDC）是菌群单胺合成模块中的关键限速酶。

进一步动物实验发现，肝硬化小鼠定植R. gnavus可出现脑内苯乙胺 （PEA） 累积，并表现出记忆障碍、扑翼样震颤等典型的HE症状。为明确PDC及其代谢产物PEA诱导神经损伤的关键作用，研究团队构建了PDC插入失活突变株，并利用PEA单克隆抗体中和PEA，结果表明这两种策略均能有效逆转R. gnavus引起的神经损伤。在粪菌移植实验中，研究团队发现定植HE患者粪菌的肝硬化小鼠出现明显的记忆损伤，而靶向抑制菌群PDC和PEA也能有效阻断HE患者粪菌的神经毒性作用。这些研究结果证实R. gnavus通过PDC及产物PEA驱动HE的病因学作用。

最后，作者通过横断面研究和纵向随访队列验证了上述实验发现。在横断面队列中，作者收集了40名HE患者、41名非HE肝硬化患者和22名健康对照患者样品。分析显示HE患者粪便中的R. gnavus和PDC基因丰度显著高于非HE肝硬化患者，并与血清PEA水平呈正相关。在纵向队列中，作者随访了60名接受经肝内门体分流术 （TIPS） 的患者，并检测了术前的血清PEA水平，以研究其与术后3个月内HE发生的关系。结果显示，术后3个月内发展为HE的患者，其术前血清PEA水平显著高于未发生HE的患者 （P = 0.0045） 。调整年龄、性别、氨水平、腹水、既往HE病史等潜在混杂因素后，术前高PEA水平与术后HE发生的风险显著相关，高PEA水平的患者发生HE的风险是低PEA水平患者的7倍。通过上述宏基因分析，动物实验和临床队列验证，研究团队揭示了肠道共生菌R. gnavus通过PDC及其产物PEA驱动肝性脑病的新机制，突破了“氨中毒”学说的传统认知，为HE的精准诊疗提供新靶标。

南方医科大学深圳医院周宏伟教授，广州医科大学附属第二医院高杰教授，东南大学附属中大医院祁小龙教授和南方医科大学南方医院陈金军教授是本文的共同通讯作者。南方医科大学珠江医院检验医学部，微生态医学中心何肖龙、胡梦瑶、徐轶、夏方博和中科院青岛能源与过程研究所谭扬教授为本文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03405-9

制版人：十一

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