专家点评Cell Research | 抗衰新思路： 张毅团队揭示通过减少“衰老型”造血干细胞改善机体衰老

点评丨刘光慧（中国科学院动物研究所）

随着全球人口老龄化，衰老相关的科学问题正日益受到关注。然而，衰老是一个复杂的生物学过程，表现为多器官、多组织功能的系统性下降【1】，并与多种慢性疾病密切相关【2】。此前有研究表明，将年轻个体的血液输入老年个体可以在全身范围内改善其功能状态【3，4】，说明造血系统对于整体衰老具有重要影响。造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSCs）是整个血液系统的源头，因此 HSCs 的衰老对于老年个体的整体衰老可能至关重要【5，6】。然而，在单细胞层面上系统解析造血干细胞的衰老变化，以及这种变化如何影响整体的衰老状态尚不清楚。

2025 年 1 月 2 日，哈佛医学院-波士顿儿童医院的张毅教授实验室在Cell Research杂志发表了题为“Reducing functionally defective old HSCs alleviates aging-related phenotypes in old recipient mice”的研究长文。该研究系统性分析了小鼠 HSCs 在衰老过程中的异质性，发现老年个体内同时存在“衰老型”与“年轻态”的 HSCs，并证明“衰老型”HSCs 会对“年轻态”HSCs 产生负面影响。通过减少“衰老型”HSCs 并提升“年轻态”HSCs 的比例，可以显著改善老年受体小鼠的整体衰老状态（图1）。

首先，研究者将年轻或衰老的 HSCs 分别移植到衰老的受体小鼠体内，并比较不同组别小鼠在血液细胞指标、免疫功能、血液甲基化年龄及肌肉、耐力、平衡和记忆等多项机体功能上的差异。结果表明，移植年轻 HSCs 显著改善了老年受体小鼠在上述指标上的表现。

为了进一步在分子水平上揭示年轻和衰老HSCs的差异，研究者对年轻和老年 HSCs 进行了单细胞转录组测序（scRNA-seq）。有趣的是，尽管年轻HSCs相对均质，老年 HSCs却既包含衰老表型的细胞，也同时存在“年轻态”的细胞。研究者通过进一步的分子检测发现，HSC 表面 CD150 的表达水平可以较好地指征衰老状态：CD150low HSCs 在转录组学、表观组学、甲基化年龄以及细胞损伤指标上均显著“年轻”于同一老年个体来源的 CD150high HSCs。功能验证结果也证明，CD150low HSCs 的造血重建能力明显优于 CD150high HSCs。

为了验证来自老年小鼠的“年轻态”HSCs 是否同样能够重塑机体的衰老状态，研究者分别将老年鼠来源的CD150high（“衰老型”）和CD150low（“年轻态”）HSCs 移植至老年受体小鼠。结果显示，相较于移植 CD150high HSCs 的小鼠，移植 CD150low HSCs 的老年受体小鼠在血液和免疫指标、血液甲基化年龄以及运动、肌肉和神经功能方面均表现出更年轻的状态，且寿命显著延长。这些结果提示衰老型 CD150high HSCs 对机体功能起到了负向调控作用，而通过减少这类 HSCs 的比例有望改善机体的衰老表型。

为了进一步证实该观点，研究者利用不同比例混合移植的方式模拟了不同程度的 CD150high HSCs 清除：在固定 CD150low HSCs 数量的前提下，分别与不同数量的 CD150high HSCs（1:5、1:2 和 1:0）混合移植至老年小鼠。通过比较各组小鼠在血液、免疫衰老指标以及整体机体功能方面的差异，研究者再度验证了“衰老型” CD150high HSCs 会对“年轻态” CD150low HSCs 产生负向作用，降低 CD150high HSCs 比例能够显著改善老年小鼠的衰老状态。

图1. 研究总结：通过减少“衰老型”造血干细胞改善机体衰老

综上所述，该研究系统性描述了 HSCs 在衰老过程中的异质性，并揭示老年个体中仍存在一群功能接近年轻状态的 HSCs。通过调控并减少“衰老型” HSCs 的比例、增加“年轻态” HSCs 的数量，可以在一定程度上改善机体的衰老表型，为抗衰老研究提供了新的潜在策略。

本研究由哈佛医学院-波士顿儿童医院张毅教授实验室完成。王玉廷博士为该研究的第一作者，张文昊、张超博士、Hoang Tran Van 和 Takashi Seino 博士对本研究亦作出了重要贡献；张毅教授为本文的通讯作者。

专家点评

刘光慧（中国科学院动物研究所研究员）

干细胞衰老与耗竭是机体衰老的关键驱动力，但其深层机制及如何据此指导细胞干预疗法尚不明朗。哈佛医学院-波士顿儿童医院张毅教授团队近期的论文，为衰老干预研究注入了新活力与思路。

该研究聚焦于造血干细胞（HSCs）在机体衰老过程中的关键作用，通过一系列严谨实验，首次系统性分析了小鼠HSCs在衰老过程中的异质性，揭示出老年个体内同时存在“衰老型”与“年轻态”HSCs，并且“衰老型”HSCs会对“年轻态”HSCs产生负面影响。他们将年轻或衰老HSCs移植到衰老受体小鼠体内，发现移植年轻HSCs能显著改善老年受体小鼠多项机体功能指标。进一步单细胞转录组测序发现，老年HSCs中存在不同状态细胞，CD150表达水平可作为衰老状态标志，CD150low HSCs在多方面显著“年轻”于CD150high HSCs，且造血重建能力更强。

关键实验中，将老年鼠来源的CD150high和CD150low HSCs移植至老年受体小鼠，结果显示移植CD150low HSCs的小鼠在多方面更年轻，寿命延长，证实衰老型CD150high HSCs负向调控机体功能，减少这类HSCs比例可改善衰老表型。不同比例混合移植实验再度验证了“衰老型”CD150high HSCs对“年轻态”CD150low HSCs的负向作用及降低其比例对改善老年小鼠衰老状态的显著效果。

该研究不仅系统描述了HSCs衰老异质性，还揭示老年个体中存在功能近年轻状态的HSCs，为衰老干预提供了新策略。它突破了以往对衰老机制认知的局限性，为开发针对性的衰老疗法奠定了坚实的基础，有望引领衰老研究迈向精准调控细胞层面的新阶段，对于推动衰老干预领域的科学发展具有深远的意义。

https://doi.org/10.1038/s41422-024-01057-5

参考文献

[1] López-Otín, C., Blasco, M.A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186, 243-278 (2023).

[2] Kennedy, B.K. et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell 159, 709-713 (2014).

[3] Conboy, I.M. et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature 433, 760-764 (2005).

[4] Conese, M., Carbone, A., Beccia, E. & Angiolillo, A. The Fountain of Youth: A Tale of Parabiosis, Stem Cells, and Rejuvenation. Open Med (Wars) 12, 376-383 (2017).

[5] Guderyon, M.J. et al. Mobilization-based transplantation of young-donor hematopoietic stem cells extends lifespan in mice. Aging Cell 19, e13110 (2020).

[6] Guest, I., Ilic, Z., Scrable, H. & Sell, S. Survival of irradiated recipient mice after transplantation of bone marrow from young, old and "early aging" mice. Aging (Albany NY) 7, 1212-1223 (2015).

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