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自我造血+源头创新,国典医药多条外泌体药物管线进入临床

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一笔15亿美元交易引爆了这个赛道。

2024年9月17日,开发细胞和外泌体疗法的生物技术公司Capricor Therapeutics(下称Capricor)与日本新药株式会社签订了商业化和分销协议Capricor将获得1500万美元股权投资(含20%溢价),及2000万美元预付款,整体分销协议潜在价值约15亿美元,刷新外泌体治疗赛道最大交易金额。

而就在不到两年之前,公认的外泌体治疗先驱Codiak Biosciences(下称Codiak)宣告破产。两相对比,令人唏嘘。

“外泌体”一词正式诞生于20世纪80年代,作为细胞外囊泡的一种主要类型,外泌体是直径为30-150 nm(纳米)大小的膜结构,由天然的人类蛋白质和脂质组成。大多数细胞都会分泌外泌体。因此外泌体存在于各种生物体液中——不仅能够渗透到组织,还能扩散到血液,甚至穿过血脑屏障。基于此特性,外泌体可治疗疾病,也可作为药物载体改良药物递送方式。

2012年,日本京都大学山中伸弥教授研发的“将成体细胞重编程成诱导多能干细胞(即iPSC)技术”,与英国科学家约翰·格登爵士一同荣获诺贝尔生理学或医学奖。

紧接着,2013年,美国科学家James E. Rothman、Randy W. Schekman及德国科学家Thomas C. Südhof,因发现并阐释外泌体运输系统及其调控机制,三位科学家共同获得诺贝尔生理医学奖。以此为节点,作为细胞外囊泡主要类型的外泌体在科学界与产业界大放异彩,在吸纳科研投入后,从混沌的产业化乱象中杀出一条产业化之路,相关企业及产品相继涌现。

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自我造血时期的技术落地与积累

彼时,iPSC与外泌体的重要里程碑让正在大洋彼岸做研究并准备创业的张建民教授深受鼓舞。张建民的主要研究方向为重大神经退行性疾病和肿瘤的发病机制和治疗性靶点,而这两项创新性研究成果,与他的研究内容乃至创业理念都契合。

他指出,iPSC可以定向分化成类脑、类心脏等器官,从而解决药物筛选、药效评价及其安全性评价中的重大问题。许多药物在动物试验中显示有效,但在人体试验中却无效,这是因为动物和人类在许多药物靶点的氨基酸序列或者蛋白修饰等方面存在差异。而利用iPSC分化成的人类器官,可以模拟人体环境,从而提高药物筛选的准确性。

对于外泌体,张建民则有更深的认识。他认为,外泌体打破了细胞调控的传统知识框架,它可以通过打包蛋白和小RNA等分子,形成小囊泡并快速与另一个细胞融合,直接对细胞内的一些靶点进行调控。这种全新的调控方式使得外泌体成为一个全新的药物研发赛道。

2017年,国典(北京)医药科技有限公司(下称国典医药)正式成立,并随即完成天使轮融资。

国典医药成立的时期,外泌体的产业化方向尚不明朗,科研界关于外泌体的研究还处于“暗涌流动”阶段。与此同时,外泌体相关的转化研究已经在呈指数级增长。但在国内的产业领域,外泌体还是一块未经开垦的处女地。

在这样的背景下,张建民指出:“一个企业的运营如果完全依赖投资人的资金,可能会面临较大的风险。”因此,即便国典医药在成立初期得到资本支持,公司依旧采取了多元化的业务策略,其中包括开展CRO业务以及涉足部分再生医学原料领域。

国典医药首先选择了进入CRO领域,这一决策是基于iPSC定向分化成类脑、类心脏等类器官这一颠覆性技术在药物研发领域所展现出的广阔应用前景。这一技术不仅能够显著加快药物研发行业的进程,还为公司创造了开展技术服务和积累技术经验的机会。

在开展CRO业务的过程中,国典医药也在积极推动技术的实际应用与沉淀。由于药物研发领域具有高度专业性和复杂性,公司认识到培养具备相关技能人才的重要性。因此,CRO服务不仅为公司带来了现金流,更重要的是,有力推动了人才的培养和技术水平的提升。

此外,团队也继续基于自身在外泌体药物研发方面的经验,涉足医美领域。由于国典医药已经建立了完善的规模化生产体系和质量控制体系,按照做药的标准来生产医美原料,可以说是“降维打击”。这使得国典医药在医美原料市场上具有显著的竞争优势。

当前,国典医药已经为近400家国内外药物研发企业和科研机构提供了CRO/CDMO等平台化服务,公司已经获得了国际化妆品原料的相关认证,并吸引了国外化妆品公司的咨询与合作。虽然体量还不大,但是公司账上一直保持着1亿以上的不动金。分散风险,保障现金流,在多元业务的持续“造血”下,公司的新药研发得到保障。

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突破行业瓶颈,“从0到1,从1到100”

而外泌体药物的研发,则是真正从0到1的探索。

首先,传统上,外泌体的来源主要限于几种特定的细胞类型,如间充质干细胞和293细胞。虽然293细胞的外泌体可以实现规模化和标准化生产,但这类细胞的外泌体仅仅作为药物递送载体,很难单独成药。

另一方面,间充质干细胞来源外泌体具有一定的抗炎和促进再生能力。然而,从药学角度来看,这类细胞外泌体的应用存在两大瓶颈。一是规模化生产问题,特别是当细胞培养到第六代以上时,其性状会发生改变,导致无法持续稳定地生产符合质量标准的外泌体。此外,每间充质干细胞的异质性也是一个难题,因为不同发育阶段的细胞在生长速度和产生的外泌体上存在差异,这使得不同批次外泌体的稳定性难以保证。

最后,得益于张建民和团队在iPSC细胞研究方面的长年积累,公司坚持将iPSC细胞作为外泌体的来源。iPSC细胞具有一项显著优势,能用单一的一个细胞建立iPSC种子库,通过扩增建立主细胞库,再进一步培养建立工作细胞库。这种生产方式确保了每一批外泌体都来自一致的细胞来源,从而得以实现规模化、可重复和稳定的生产。

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深挖痛点,多条外泌体管线进入临床

作为先驱的Codiak虽然光辉不再,但依然给外泌体治疗产业的后继者带来启发。在张建民看来,Codiak自身的技术平台瞩目,只是在应用上存在一些问题。例如,研发团队只是将外泌体作为一个递送体系;同时,其管线的设计也缺乏临床医生的指导,导致实验设计存在一定缺陷。

因此,国典医药在适应症和给药方式的探索上采取了不同的策略。首先在适应症选择方面,国典医药与临床医生紧密合作,深入挖掘临床痛点,研发方向针对的都是当下临床“无药可治”或“无法根治”的顽固性疾病。

其次,研发团队开展组学分析,深入研究iPSC外泌体的具体成分,明确其在各领域的功能效用,并据此分析结果进行管线设计。iPSC外泌体具有良好的成药性,具有免疫原性极低、安全性好、稳定性和重复性好、可规模化生产和质量控制等特点,可用于1类创新药物研发,也可以用于工程化改造,具有广阔的应用前景。团队相信,借助外泌体自身特性,并在此基础上进行“1+1+n”的模式创新,有望成功研发出具有潜力的创新药物。

iPSC外泌体具有来源细胞相关的特异性生物活性物质,具有强大的抗无菌性炎症的能力,这得益于其中包含的抗炎细胞因子,如TGF-β等。其次,外泌体还展现出强大的促进再生和组织修复的能力,而这与其包含的干细胞生长因子等密切相关。

团队能够通过细胞工程、基因工程、生物工程和材料化学等策略改造天然外泌体,以改善其靶向性、提高生物利用度及疗效,并实现从实验室到临床应用的转化,从而满足特定疾病治疗的需求。

当前,国典医药iPSC来源外泌体药物研发布局分为天然外泌体、工程化外泌体、外泌体载药三部分。首先从天然外泌体管线入手,因为这类产品被认为相对更安全,更易获得监管部门的批准。

几条天然外泌体管线进展迅速。例如,针对特应性皮炎的治疗,临床研究表明,该疗法不仅对该病症效果显著,还对难以愈合的创面具有很好的治疗作用。因此,公司计划先将其开发为医用敷料,用于如糖尿病足溃疡、长期卧床患者的褥疮等治疗。

此外,国典医药还研发治疗难治性癫痫的外泌体疗法。这种疗法的作用机制与目前所有抗癫痫药物完全不同,它能够促进神经元的正常发育和功能,改善神经递质的回收再循环,从而有效控制癫痫发作,且对患者智力有明显的改善作用。

在治疗缺血性脑卒中方面,国典医药的外泌体疗法也取得了显著进展。该疗法针对的是脑梗死后形成的脑水肿这一关键痛点,通过控制脑水肿来防止后遗症的发生。据悉,目前该疗法在宣武医院的临床试验中取得了良好效果。

值得一提的是国典医药还在开发针对慢性鼻炎的外泌体疗法。通过深入研究,张建民教授与北京协和医院吕威教授团队发现慢性鼻炎反复发作的根源在于鼻黏膜保护层的缺失,失去了应有的保护作用,大量炎性细胞和基底细胞增生,导致炎症反复发作。

张建民带领团队深入研究后发现了一个名为“Alox15”的重要基因,它在慢性鼻炎的发病机制中扮演着关键角色,如同控制炎症反应的命门。该研究成果发表在国际著名期刊Nature Immunology杂志上。团队进一步找到其抑制剂,并将抑制剂包裹在外泌体中,制成滴鼻液。这种疗法不仅控制炎症,还能发挥外泌体的作用修复鼻黏膜,从根本上预防炎症的复发,达到真正治愈的目的。

此外,国典医药还在进行其他多个管线的研发,包括针对系统性红斑狼疮的基因工程化外泌体疗法、治疗阿尔茨海默病的外泌体疗法(尽管因耗资问题而暂未进入临床试验阶段,但公司计划未来与大公司合作推进该项目)、治疗烧伤和卵巢功能早衰的外泌体疗法等。这些项目尚处于临床前实验阶段,但有望快速进入临床试验。

04

国内外泌体治疗领域已经诞生出进入临床的首创技术,并形成了相应的管线布局。包括国典医药在内的一些企业经过沉淀,逐步稳固业务,在链接外泌体产业各环节构建了基础。

不过,当前外泌体疗法仍然面临挑战,除技术上的壁垒外,还缺乏一致认可的行业标准,特别是缺乏药用外泌体质量标准。张建民认为,出现这种情况的原因在于,技术发展的速度往往快于监管指南和技术标准的制定。

因此,头部企业有责任与监管部门进行高效沟通,共同推动行业规范的形成。他表示,包括国典医药在内的一些企业正在积极撰写共识性技术原则,并与国家药监局、中检院等监管部门保持密切联系,共同探讨和制定技术指导原则和行业标准。他强调,头部企业应该主动建立技术标准,这些标准未来有可能成为整个行业的标准,甚至国家标准。

此外,张建民教授还提到,监管部门在应对外泌体等新兴技术时,也面临人员限制和认识过程等挑战。不过,监管部门正在积极与企业同步探讨相关原则,并不断完善监管机制。他建议,企业可以与监管部门进行优先沟通,甚至可以先在美国进行IND申报,获取经验后再在国内进行申报,以加快审批进程。

“而以上挑战,企业需要与监管部门保持紧密合作,要整个行业花费一定时间去突破。”

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