Nat Commun丨荷兰伊拉斯姆斯医学中心高振宇团队揭示小脑与前额叶协同调整运动节奏

《动物模型构建与行为学评估》电子版pdf，网盘发货

《动物模型构建与行为学评估》V1.0共计约540页， 主要围绕生物医学领域中动物实验的核心方法，详细介绍了如何通过构建动物模型来研究疾病机理，并且使用行为学评估手段验证这些模型的有效性。书中的内容适用于研究人员在进行神经科学、药理学、生物医学等领域的实验时，理解和运用动物模型这一重要工具。

2025年1月12日，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学院神经科学系高振宇团队在Nautre communications发表“Neuronal dynamics of cerebellum and medial prefrontal cortex in adaptive motor timing”，揭示了适应性运动计时中小脑与内侧前额叶皮质的神经元动力学变化。

适应性运动计时（Adaptive Motor Timing）是指大脑如何学习和调整时间预测，以优化运动行为的能力。这一过程涉及到多个脑区的协同工作，其中小脑和内侧前额叶皮质被认为起着关键作用。这两个区域不仅参与了精确的时间感知和运动控制，还在学习和记忆过程中扮演重要角色。感觉运动协调与适应的精确时间控制是动物行为的基本基础。不同的大脑区域如何参与调节灵活的时间适应仍不明确。在此，作者研究了在延迟眨眼条件反射（DEC）和痕迹性眨眼条件反射（TEC）之间进行时间适应时，小脑间核（IpN）和内侧前额叶皮质（mPFC）神经元的动力学变化。当小鼠接受DEC或TEC训练，随后再接受新的范式训练时，它们的条件反应（CRs）几乎瞬间发生了适应。在从DEC到TEC的适应过程中，与CR时间相关的IpN神经元活动变化显著，但在从TEC到DEC的适应过程中变化较小。相比之下，在两种适应范式中，mPFC神经元都能迅速改变其调制模式。相应地，使mPFC失活会完全阻断CR时间的适应。这些结果说明了大脑和小脑机制在联想运动时间的适应性控制过程中可能发挥不同的作用。

图一 在使用DEC和TEC范式训练的小鼠中观察到不同的条件反射运动学特征

作者首先使用痕迹眨眼条件反射（TEC）或延迟眨眼条件反射（DEC）范式，分别训练两组小鼠，以便直接对比它们的行为和神经元特征。TEC和DEC实验均以时长250毫秒的手电筒刺激作为条件刺激（CS），并将其与时长15毫秒、作用于左眼的吹气非条件刺激（US）配对。在DEC范式中，非条件刺激在条件刺激结束后立即出现；而在TEC范式中，条件刺激结束与非条件刺激开始之间有250毫秒的间隔。经过TEC和DEC训练后，小鼠的条件反应（CR）形成了特定的时间特征。与接受DEC训练的小鼠相比，接受TEC训练的小鼠的CR起始时间和峰值时间更晚。此外，与接受DEC训练的小鼠相比，接受TEC训练的小鼠的CR斜率更平缓，CR峰值速度更低。接受TEC和DEC训练的小鼠的CR幅度相当。这些发现表明，尽管使用了相同的CS刺激，但CS-US间隔的时间特异性决定了特定的CR时间和运动学特征，这确保了在非条件刺激开始前，眼睑能以最佳状态闭合。作者记录了在TEC和DEC训练期间，与训练眼同侧IpN神经元的活动。在接受TEC训练的小鼠中，共有138个IpN神经元表现出与CR相关的易化现象，对于接受DEC训练的小鼠，记录到51个易化的IpN神经元。此外，从接受TEC训练的小鼠中检测到71个抑制性IpN神经元，从接受DEC训练的小鼠中检测到27个抑制性IpN神经。尽管两组小鼠的CR幅度相似，但接受DEC训练的小鼠的IpN调制明显更强。这些结果揭示了IpN内与任务相关的神经元动力学，这可能反映了IpN神经元调制强度与CR运动学之间的联系。

图二 IpN 活动与条件反射之间的时间关系

条件刺激触发的IpN易化作用会激活下游的运动前核，进而在TEC和DEC两种范式中驱动条件反应（CRs）。在DEC和TEC范式中，IpN神经元的时间模式在多大程度上编码了CRs的时间特征呢，作者分析了接受DEC和TEC训练的小鼠中，IpN调制与CRs之间的时间关系。在TEC和DEC两组中，IpN神经元的易化起始时间始终先于CR起始时间。尽管CR的时间存在明显差异，但TEC组和DEC组中IpN调制的起始时间相近。因此，TEC组中IpN调制与CR起始之间的间隔更大。为评估IpN神经元是否在每次试验中都对CR起始时间进行编码，作者针对所有与CR相关的IpN神经元，对其调制起始时间和CR起始时间进行了时间相关性分析。对于接受TEC训练的小鼠中的一部分IpN神经元，它们的CR起始时间在每次试验中都与调制起始时间一致。在接受DEC训练的小鼠中也发现了类似的相关性。因此，一部分IpN神经元能够精确预测TEC和DEC小鼠的CR起始时间。

图三 在mPFC神经元中CR相关活动

作者的数据表明，当动物面对新的条件刺激（CS）-非条件刺激（US）间隔时，有能力迅速调整其条件反应（CR）的时间。然而，IpN神经元的活动与这种行为适应性并不完全相关。此外，时间适应性比依赖小脑长期可塑性的联想学习所需时间要快得多。先前的研究强调了mPFC在TEC习得和表达中的重要性。于是继续探究mPFC是否有助于协调TEC和DEC范式之间的双向适应。作者记录了小鼠在TEC或DEC训练过程中，与训练的左眼对侧的mPFC神经元活动。记录显示，在接受TEC训练的小鼠中，20.1%的mPFC神经元表现出与CR相关的调制；在接受DEC训练的小鼠中，这一比例为27.6%。在这些神经元中，一部分在CS开始时出现短暂的易化。一些mPFC神经元表现出持续的调制，有趣的是，其中一些仅在CR试验期间发生调制，而非CR试验期间则没有。这种独特的模式表明，mPFC的活动与DEC和TEC训练期间的条件性眼睑闭合密切相关。

该研究揭示了适应性运动计时中小脑和内侧前额叶皮质的神经元动力学，通过对小鼠进行延迟眨眼条件反射和痕迹眨眼条件反射训练，分析不同脑区在运动时间适应中的作用。总之，小脑和内侧前额叶皮质在适应性运动计时中发挥着不可或缺的作用，它们通过各自的特异性功能以及彼此间的协同合作，使个体能够在复杂多变的环境中实现精准而高效的运动表现。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-55884-0

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