中科院1区: 西苑医院等揭示改良左金丸通过HIF-1α信号抑制糖酵解缓解胃癌前病变

【写在前面】：本期推荐的是由中国中医科学院西苑医院消化疾病研究所、山西省中医院、北京大学中医临床医学院（西苑）-北京大学健康科学中心等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示改良型左金丸通过HIF-1α信号抑制糖酵解缓解胃癌前病变。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Modified Zuojin pill alleviates gastric precancerous lesions by inhibiting glycolysis through the HIF-1α pathway

背景

胃癌前病变（GPL）通常起源于慢性胃炎（CG），在从CG进展到GPL的过程中，HIF-1α途径介导的糖酵解变化尚不清楚。左金丸（SQQT）是一种用于治疗GPL的传统中药配方。然而，其潜在机制尚未完全阐明。

目的

研究从CG到GPL进展过程中HIF-1α通路介导的糖酵解的变化，以及SQQT是否可以通过HIF-1α途径减弱糖酵解来缓解GPL。

方法

建立GPL大鼠模型，在第12、18、24和30周检测HIF-1α通路介导的糖酵解在CG向GPL进展过程中的变化。通过病理变化评估SQQT的疗效。在体外，GPL细胞模型（MC细胞）起源于MNNG干预的GES-1细胞。在体内和体外检测了SQQT对糖酵解和HIF-1α通路的影响。在体外，HIF-1α过表达用于证实SQQT通过靶向HIF-1α途径减轻糖酵解。

结果

我们的研究表明，HIF-1α途径介导的糖酵解在从CG到GPL的过程中表现出动态变化，其特征是顺序激活、失活和再激活。SQQT改善了GPL大鼠的胃黏膜病理和炎症。机制研究表明，SQQT通过靶向HIF-1α途径缓解糖酵解，改善异常细胞增殖和凋亡。重要的是，HIF-1α过表达阻断了SQQT对糖酵解的影响。

结论

在从CG到GPL的过程中，HIF-1α途径介导的糖酵解以顺序激活、失活和再激活为特征。SQQT通过靶向HIF-1α通路减轻糖酵解，改善胃黏膜异常细胞增殖和凋亡，从而对GPL发挥治疗作用。

图文摘要

【前言】

胃癌（GC）是全球常见的恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤中发病率和死亡率均排名第五。GC的发病率与年龄呈正相关，40岁后发病率上升，75岁以上达到峰值。随着医疗技术的进步和公共卫生策略的改善，GC的发病率呈下降趋势。然而，确诊病例的总数仍然很大，年轻人的病例呈增长趋势。手术、放疗和化疗是GC的常规治疗方法。目前，免疫检查点抑制剂和靶向药物（如曲妥珠单抗、entrectinib、larotrectinib）在GC的治疗中得到了广泛的重视。然而，化疗和靶向治疗引起的固有或获得性耐药性极大地限制了对提高GC存活率的影响。因此，预防GC逐渐受到人们的关注。GC的发生通常起源于慢性胃炎（CG），经历腺体萎缩、肠化生（IM）、发育不良，最终发展为胃腺癌，称为“科雷亚级联反应”。IM和发育不良被认为是胃癌前病变（GPL），被认为是预防GC的关键窗口。然而，从CG到GPL进展的复杂和多步骤机制仍在研究中。

左金丸（ZJP）由朱丹溪研制，元代首次报道用于治疗胃肠道疾病。ZJP能有效缓解疼痛、缓解胃部不适和止吐，常用于治疗消化系统疾病。根据《中国药典2020》的记载，胃炎是ZJP的适应症。我们的研究小组根据GPL的中医理论以及丰富的临床经验，对ZJP的配方进行了后期改良。 改良后的ZJP随后更名为SQQT 。值得注意的是，之前的一项临床试验表明，SQQT的改良版本显著降低了与萎缩、IM和发育不良相关的病理评分。此外，SQQT已被证明可以显著减少动物模型中表达解痉多肽的化生（SPEM）细胞的数量，这些细胞被认为是IM和发育不良的前体。然而，SQQT治疗GPL疗效的分子机制尚不清楚。在这项研究中，我们试图从糖酵解的角度阐明SQQT治疗GPL的作用机制。

在这项研究中，我们观察到HIF-1α途径介导的糖酵解的动态变化，其特征是在从CG到GPL的过程中依次激活、失活和再激活。我们还证明，SQQT抑制了HIF-1α通路介导的胃黏膜糖酵解，改善了异常细胞增殖和凋亡，从而对GPL具有治疗作用。重要的是，在体外实验中，我们证实了SQQT通过靶向HIF-1α途径减少糖酵解。

【结果部分】

1.多种因素引起的胃黏膜的动态变化。

2.从CG向GPL进展过程中炎症因子和CA19-9水平的动态变化。

3.糖酵解在CG向GPL进展过程中的动态变化。

4.HIF-1α通路在CG向GPL进展过程中的动态变化。

5.SQQT改善了GPL大鼠胃和胃黏膜病理的整体状况。

6.SQQT通过HIF-1α通路减弱GPL大鼠的糖酵解。

7.SQQT可改善GPL大鼠胃黏膜上皮细胞的异常增殖和凋亡。

8.MNNG诱导了GES-1细胞的致病行为。

9.SQQT-CS改善了MC细胞的致病行为。

10.SQQT-CS可减弱MC细胞的糖酵解和HIF-1α通路。

11.SQQT-CS通过靶向HIF-1α通路来减弱MC细胞的糖酵解。

12.SQQT-CS减弱糖酵解，纠正MC细胞的异常增殖和凋亡。

13.SQQT缓解GPL的机制示意图。

【结论与讨论】

综上所述，这是首次观察到HIF-1α通路介导的糖酵解在CG向GPL进展过程中的动态变化。动态变化的特征是连续激活、失活和再激活。SQQT是一种很有前途的治疗GPL的候选药物。本研究表明，SQQT不仅减轻了GPL大鼠胃黏膜的病理形态，抑制了胃黏膜的炎症反应，而且还靶向hif-1α介导的糖酵解，导致乳酸生成减少。SQQT干预还能抑制胃黏膜细胞异常增殖，调节细胞凋亡。我们的发现不仅影响了我们对SQQT缓解GPL的机制的理解，而且还为开发靶向HIF-1α/糖酵解轴的创新候选药物以预防和治疗GPL提供了强有力的支持。

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