Nature | 骨髓微环境协调干细胞层次和免疫耐受的新机制

撰文 | 阿童木

干细胞的异质性与其所处的微环境或“龛位”（niches）息息相关【1】。这一观点在多个组织中得到了验证，包括大脑、胃肠道、肝脏、肺和骨髓【2】。然而，不同研究对造血干细胞（HSCs）定位的认知存在一定差异。例如，早期研究认为 HSCs 主要分布在骨内膜附近的成骨细胞区域，而近期研究则指出，HSCs 更常见于中央骨髓窦道，甚至可能与骨髓小动脉或干骺端的 H 型血管共定位【3,4】。目前尚不清楚这些分歧是否反映了 HSC 内在的层级结构（hierarchical structures），以及这些结构是否与其免疫学特性存在关联。

某些组织（如睾丸、胎盘和毛囊）已被证明具有免疫豁免（immune-privileged）功能【5】。这些免疫豁免部位通过多种机制保护干细胞免受免疫系统攻击，使异基因或异种移植物在无外源性免疫抑制的情况下得以长期存活。然而，干细胞是否普遍具备免疫抑制特性仍有待明确，但现有研究表明HSCs 显示出一定的免疫豁免性。例如，骨髓中的 HSCs 常与 FOXP3+ 调节性 T 细胞（Treg）共定位，这些 Treg 高表达 HSC 标志物 CD150，并促进异基因 HSC 在免疫正常小鼠体内长期存活【6】。尽管如此，HSC 的免疫豁免特性究竟由其内在异质性决定，还是源于特定的微环境，目前尚无定论。

近日，哥伦比亚大学Joji Fujisaki实验室领衔在Nature杂志发表了题为Bone marrow niches orchestrate stem-cell hierarchy and immune tolerance的研究文章。该研究发现，骨髓微环境中的HSCs存在一种新的层级结构，这种结构对干细胞的再生潜力和免疫豁免能力有重要影响。研究表明，高度免疫豁免的 NOhi HSCs 定位于含有特殊纤毛内皮和免疫检查点分子 CD200大量表达的毛细血管中，通过 IFT20、eNOS 和自噬信号共同调控其再生功能及免疫保护；而免疫豁免性较低的 NOlow HSCs 则定位于其他已知 “龛位”。这一发现揭示了微环境对干细胞层级和免疫耐受的全新调控机制，为干细胞移植和免疫治疗提供了新视角。

作者首先通过 NO 探针 (DAF-FM) 评估 了B6 小鼠骨髓HSC 的 NO 水平，发现 NOhi HSC 占 CD150+CD48−LIN−SCA1+KIT+ HSC 的 10–15%，且 NO 水平显著高于 NOlow HSC 和其他骨髓细胞群体。除了 NO 水平显著升高外，NOhi HSC还显示出一系列独特特征：大量表达免疫调节分子（如 CD200R 和 eNOS）、更高的静止性和显著的晚期重建能力。即便在竞争性骨髓移植条件下，这些细胞仍保持静止状态，并在连续移植中展现强大的再生潜力。此外，NOhi HSC 可生成 NOhi 和 NOlow HSC，而 NOlow HSC 仅能生成多能祖细胞。通过 C1q 标志物进一步富集后，NOhi HSC 在无 NO 染料情况下展现更强的造血重建能力。

随后在对骨髓血管系统的表征中，作者利用 3D 双光子共聚焦显微镜和整体成像方法发现，功能强大的NOhi HSC 定位于 CD200hi 毛细血管，而功能较弱的 NOlow HSC 则分布于 H 型或窦状血管。这表明CD200hi 毛细血管在 HSC 龛位异质性形成中的关键作用及其独特分布模式。

进一步研究显示，血管内 CD200 和 IFT20 是维持 NOhi HSC 池的关键因子，通过调控 CD200R 信号，直接影响 HSC 的再生能力。与此同时，eNOS 和自噬信号共同参与了 NOhi HSC 的代谢稳态维持。此外，血管中的IFT20的作用也可能与维持血管完整性、组织化以及与CD200信号的反馈机制有关。这些机制共同强调了内皮细胞纤毛、血管信号和免疫微环境在维持HSC稳态和再生能力中的协同作用。

通过解析 NOhi HSC 在移植中的免疫保护机制，研究发现NOhi HSC中免疫抑制分子表达显著上升，并在 CD200hi 毛细血管区域产显著的免疫保护效应，尤其在同种异体小鼠中表现尤为突出。此外，CD200 和 PD-L1 等免疫检查点分子通过维持 Treg 细胞池，促进 HSC 的免疫耐受，提高了移植成功率。而静脉注射 CD200hi 毛细血管细胞可以改善同种异体 HSC 移植的效果。此外，尽管 Treg 对微环境有显著影响，但敲除 Cxcr4 并未改变 NOhi HSC 池的丰度，表明Treg细胞不是直接控制NOhi HSC池的关键因素。整体上看，微环境中的免疫调节分子可能起到了补偿作用。

综上所述，本研究揭示了骨髓中造血干细胞（HSCs）的层级结构及其免疫耐受机制。研究发现，高免疫豁免的 NOhi HSCs 定位于特殊的 CD200hi 毛细血管微环境，通过 IFT20、eNOS 和自噬信号调控再生能力及免疫保护；而免疫豁免性较低的 NOlow HSCs 则分布于其他龛位。高度免疫豁免的 NOhi HSCs 及其独特的微环境特征（包括高静止性、晚期重建能力和免疫抑制分子高表达）的发现，为干细胞移植和免疫治疗提供了新方向。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08352-6

制版人：十一

参考文献

1. Jones, D. L. & Wagers, A. J. No place like home: anatomy and function of the stem cell niche.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.9, 11–21 (2008).

2. Comazzetto, S., Shen, B. & Morrison, S. J. Niches that regulate stem cells and hematopoiesis in adult bone marrow.Dev. Cell56, 1848–1860 (2021).

3. Calvi, L. M. et al. Osteoblastic cells regulate the haematopoietic stem cell niche.Nature425, 841–846 (2003).

4. Shen, B. et al. A mechanosensitive peri-arteriolar niche for osteogenesis and lymphopoiesis.Nature591, 438–444 (2021).

5. Niederkorn, J. Y. See no evil, hear no evil, do no evil: the lessons of immune privilege.Nat. Immunol.7, 354–359 (2006).

6. Hirata, Y. et al. CD150high bone marrow Tregs maintain hematopoietic stem cell quiescence and immune privilege via adenosine.Cell Stem Cell22, 445–453 (2018).

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