Nature Cell Biology：钱鹏旭/王芳/余佳/刘兵团队揭示造血干细胞翻译和自我更新的调控新机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

造血干细胞（HSC） 位于血细胞分化谱系的最顶端，人体血细胞的更新和补充依赖于造血干细胞的自我更新（self-renewal）及其多谱系分化（multi-lineage differentiation）的功能。深入理解造血干细胞自我更新及分化的分子机制对于理解干细胞功能及推进再生医学（例如骨髓移植）的发展至关重要。

近年来，多项研究表明，翻译因子参与造血干细胞稳态调控，与前体细胞和成熟细胞相比，造血干细胞的翻译速率较低，过高的翻译会促进造血干细胞的分化或者加速其向恶性血液疾病的进程。由于造血干细胞数目稀少，造血系统各细胞亚型、特别是造血干细胞的翻译组景观，以及翻译因子如何影响造血干细胞自我更新，在很大程度上仍不清楚。

2025 年 1 月 31 日，浙江大学医学院、附属第一医院、良渚实验室钱鹏旭研究员，联合中国医学科学院基础医学研究所王芳教授、中国医学科学院输血研究所余佳教授以及解放军总医院第五医学中心刘兵教授团队，在 Nature 子刊Nature Cell Biology上发表了题为：SNORD113-114 cluster maintains hematopoietic stem cell self-renewal via orchestrating the translation machinery 的研究论文。

该研究对造血干细胞、组细胞和 谱系细胞进行了超低量 Ribo-seq 分析，揭示了参与核糖体 RNA（rRNA）加工的造血干细胞特异性翻译基， 系统地分析了小核仁 RNA（snorna）并揭示了SNORD113-114聚簇在调节造血干细胞的自我更新中不可或缺的作用。 这些发现为我们理解 snoRNA 介导的造血干细胞稳态调节提供了一个有前景的方面。

研究团队首先从小鼠骨髓中分离出了长期造血干细胞（LT-HSC）、多能祖细胞（MPP）、定向祖细胞（CLP、CMP、GMP和MEP）和成熟谱系细胞（髓系细胞、B细胞、T细胞和红细胞）。随后，他们利用全新优化的超低量 Ribo-seq 技术（Ultra-low input Ribo-seq），获得了上述所有造血细胞的翻译组图谱。进一步利用无监督聚类分析生成了每种细胞类型的特征基因翻译指纹，提示其参与特定的细胞命运决定。此外，Go-term 分析揭示了特定细胞类型中富集的特征通路。在造血干细胞中富集的通路与 rRNA 加工、细胞粘附、细胞周期、Wnt 信号传导等有关。值得注意的是，与 MPP 相比，造血干细胞中翻译上调的基因在小核仁 RNA 结合、永久性造血和 snoRNP 复合物在内的通路中富集，表明 snoRNA 在维持造血干细胞特殊的翻译状态及功能稳态中发挥着关键作用。

小核仁RNA（snoRNA） 是一类相对保守且主要存在于核仁中的非编码小 RNA 分子，长度大约在 50-260 nt 之间。snoRNA 可与其它蛋白分子，例如：FBL、DKC1，结合形成 snoRNP 复合物，催化目标RNA在特定位点形成 2'-O-Me 或假鸟苷酸化（pseudouridylation）修饰，二者皆为 rRNA 中最主要的修饰。然而，目前 snoRNA 对造血干细胞稳态的调节作用与机制仍待深入研究。

接下来，研究团队系统表征了上述所有血细胞中的 snoRNA 水平，发现 SNORD113-114 聚簇中的 snoRNA 主要在 LT-HSC 中表达，提示其在维持造血干细胞稳态中发挥重要作用。因此，研究团队构建了 SNORD113-114 敲除小鼠，并且发现母本敲除 （Mat-KO） 小鼠的造血干细胞自我更新功能显著受损，而父本敲除（Pat-KO）的造血干细胞功能未表现出异常。进一步研究发现，SNORD113-114 Mat-KO 的小鼠造血干细胞中，rRNA 上 2'-O-Me 修饰水平降低、pre-rRNA 加工过程受阻，导致核糖体 60S 亚基组装异常、翻译功能受损，最终诱发核仁应激（nucleolar stress），造成造血干细胞细胞周期阻滞，并诱发凋亡。

SNORD113-114 聚簇通过影响翻译系统调控造血干细胞自我更新

该研究对于造血干细胞移植和血液系统疾病治疗领域具有一定的启示意义。首先，利用超低起始量 Ribo-seq 技术对血液系统中的各种细胞进行了系统性的翻译组表征，这对于数目稀少的造血干祖细胞，尤其是造血干细胞来说是非常不容易实现的。尽管造血干细胞整体翻译水平较低，但其中一些重要的基因以及信号通路，例如糖酵解通路、非经典 Wnt 通路以及 rRNA 修饰加工相关通路，对于维持造血干细胞稳态平衡是必不可少的。其次，不同血液细胞中都有各自特征性表达的 snoRNA 分子，提示其对于细胞命运决定以及稳态维持至关重要，SNORD113-114 聚簇能够通过影响翻译体系，维持造血干细胞翻译体系功能及其稳态平衡。最后，有研究表明该 snoRNA 在血液系统疾病中表达水平异常，这对于未来血液系统疾病的诊断、预后以及治疗有着重要的启示意义。

浙江大学医学院、附属第一医院、良渚实验室钱鹏旭研究员，中国医学科学院基础医学研究所王芳教授，中国医学科学院输血研究所余佳教授以及解放军总医院第五医学中心刘兵教授为论文共同通讯作者。浙江大学医学院王辉、张召茹、姜蓬垒、韩颖丽，中国医学科学院基础医学研究所韩晨曦、徐嘉悦为论文共同第一作者，北京协和医院血液内科李剑主任、解放军总医院第五医学中心周杰研究员及浙江大学盛静浩、刘建钊团队成员参与了该研究。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01593-7