上海
代谢重编程是恶性肿瘤的重要生物学特征。Warburg效应是肿瘤代谢领域的一个突破性发现，即肿瘤细胞在充足氧气的条件下，仍主要通过糖酵解途径代谢葡萄糖，并将产生的丙酮酸大量转化为乳酸。在该过程中，肿瘤细胞为了缓解还原性压力，会将过剩的糖酵解产物乳酸分泌到胞外，从而导致乳酸在肿瘤微环境中堆积。研究发现，乳酸堆积会深刻影响肿瘤微环境中免疫细胞的组成以及功能，帮助肿瘤细胞逃避自然免疫和治疗介导的抗肿瘤免疫反应，驱动肿瘤进展和耐药，然而其调控机制仍不明确。
2025年2月4日，华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员和刘明耀教授团队在Nature Immunology发表研究论文The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer,揭示了乳酸通过激活代谢物感应GPCR受体家族成员HCAR1，促进免疫抑制性髓系细胞亚群CCR2+PMN-MDSCs招募，驱动结直肠癌免疫逃逸和免疫耐药的新机制；同时，率先发现抗高血压药物利血平能够有效阻断乳酸受体HCAR1介导的免疫抑制作用，从而增强抗肿瘤免疫反应，并克服PD-1抗体的耐药性。
在本研究中，作者聚焦代谢物感应GPCR受体家族成员HCAR1，该膜受体可特异性感应微环境中的乳酸分子。首先，通过对人类和小鼠结直肠癌样本进行分析，发现乳酸受体HCAR1在EpCAM+肿瘤上皮细胞上高表达，且与肿瘤恶性程度和不良预后相关。在经典的AOM-DSS化学诱导肠癌模型中，肠上皮细胞特异性敲除Hcar1显著降低了肠道肿瘤负荷，促进CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的浸润和活化，提示乳酸受体HCAR1可能通过抑制CD8+ T细胞介导的抗肿瘤反应驱动肿瘤进展。
免疫抑制性细胞是限制T细胞抗肿瘤免疫反应的关键因素。流式分析发现，肠上皮细胞特异性敲除Hcar1有效减少肿瘤中髓源抑制性细胞 （MDSCs） 的含量，其中以多形核MDSCs （PMN-MDSCs） 亚群的变化最为显著。进一步通过RNA-seq测序发现，Hcar1敲除显著抑制肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达。CCR2是CCL2和CCL7等趋化因子的关键功能受体。相应地，作者发现肠上皮细胞特异性敲除Hcar1可大大减少肿瘤中CCR2+PMN-MDSCs细胞的含量。上述结果提示，肿瘤细胞HCAR1可能通过上调CCL2和CCL7表达，招募CCR2+PMN-MDSCs细胞，抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
紧接着，作者评估了小鼠和人类肿瘤样本中的CCR2+PMN-MDSCs的免疫抑制功能。相比于CCR2-PMN-MDSCs，CCR2+PMN-MDSCs具有更高水平的免疫抑制相关分子 （精氨酸酶ARG1、一氧化氮NO和活性氧ROS） ，且能更强烈地抑制T细胞增殖和杀伤功能。此外，作者在肾细胞癌、前列腺癌等其他恶性肿瘤临床样本中也检测到具有强免疫抑制活性的CCR2+PMN-MDSCs细胞亚群，提示这可能是实体瘤中广泛存在的免疫抑制细胞群体。
为了探究乳酸及其受体HCAR1调控趋化因子CCL2和CCL7表达的分子机制，作者借助邻近标记以及蛋白片段互补等化学生物学工具，发现支架蛋白14-3-3能够结合HCAR1并且激活下游的STAT3信号，活化的STAT3进入细胞核转录激活CCL2和CCL7。上述结果表明，支架蛋白14-3-3 可作为HCAR1的新型信号转导分子，为理解GPCR的信号传导和生物学功能提供了新的视角。
由于目前尚未有HCAR1小分子拮抗剂的报道，作者利用基于结构的虚拟筛选和GPCR功能测试体系，发现已上市的抗高血压药物利血平是潜在的HCAR1抑制剂。利血平能够显著抑制乳酸诱导的HCAR1活化、降低肿瘤细胞中CCL2和CCL7的表达，减少CCR2+ PMN-MDSCs的募集，增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而发挥强效抗肿瘤活性。单细胞测序 （scRNA-seq） 进一步表明，利血平可有效增加肿瘤微环境中早期激活、效应记忆以及前体耗竭等功能性CD8+ T细胞亚群的比例。最后，在多个肠癌模型中，利血平可与PD-1抗体协同增强T细胞的活化，克服PD-1抗体的耐药性。
综上，这项研究聚焦乳酸的信号分子属性，揭示GPCR介导的乳酸信号在肿瘤免疫调控中的新功能和新机制，并据此提出乳酸受体HCAR1是新型的代谢免疫检查点，为肿瘤免疫治疗提供了潜在新靶标。
图1 乳酸受体调控肿瘤免疫新机制
同期的Nature ImmunologyResearch Briefing发文推荐了该最新研究成果。西班牙国家癌症研究中心免疫学教授Maria Casanova-Acebes认为，“该研究报道了乳酸信号背后的免疫抑制机理”，Nature Immunology资深编辑Ioana Staicu评论，“ 该研究提升了我们对乳酸免疫抑制作用的认知 ”。
华东师范大学生命科学学院何佳成博士后、柴晓蕾博士和张乾森青年研究员以及复旦大学附属上海市第五人民医院王洋主任医师为本文共同第一作者。华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员和刘明耀教授为本文共同通讯作者。本项目还得到了瑞金医院普外科冯波主任医师以及复旦大学肿瘤医院李大卫主任医师等合作者的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-02068-5
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