全球第二例猪心移植患者死亡！异种移植还面临哪些生死考验？

近期，马里兰大学医学院的Muhammad M. Mohiuddin教授在《自然-医学》（Nature Medicine）期刊上发表了一篇题为“Transplantation of a Genetically Modified Porcine Heart into a Live Human”的研究论文。中国医学论坛报社特别邀请南京医科大学姑苏学院附属苏州市立医院李巅远教授对此研究进行介绍，旨在让广大同行更好地了解异种移植领域的进展。

研究简介

该研究详细记录了第二次将经过基因编辑的猪心脏移植到一例终末期心力衰竭患者体内的临床试验过程。

为什么用猪心？

该患者患有因缺血性心肌病导致的终末期心力衰竭，且由于严重的血管疾病和内出血并发症，无法接受标准的心脏移植或机械循环支持。因此无法满足人类心脏移植的标准，只能接受实验性的异种猪心移植手术。

术前术后做了哪些工作？

术前马里兰大学研究团队进行了充分的术前准备，包括接受抗CD40配体单克隆抗体（tegoprubart）的治疗，进行免疫耐受准备。多学科评估确认其骨髓功能保留，抗猪抗体水平低，较第一例患者有更好的移植条件，并且供体动物未检测到猪巨细胞病毒，预期有较好的生存结果。

术后初期显示成功，患者可以自主呼吸，并且移植后的猪心脏能够在没有任何辅助设备的情况下正常工作，但随后出现了快速进展的舒张性心力衰竭及双心室壁增厚，最终几乎完全丧失了收缩功能。团队在经过一系列的努力后无法逆转患者的结局。

术后约40天，患者不幸去世，未超过首例猪心脏移植患者的存活时间。

研究短评

该研究实验设计严谨，过程详细，结果可靠，带给异种移植领域诸多启发：

1. 通过精心执行的感染监测计划可以确保临床安全。

2. 采用多模式表型分析技术对于提高排斥反应早期检测至关重要。
3. 预筛查血液制品并采用纯化的凝血因子制剂，结合使用抗体切割酶进行治疗，可以有助于减少抗体介导的排斥风险。

4. 猪cfDNA是排斥反应的敏感早期标志物。结合心内膜肌活检样本的多模式表型分析，可以实现更精准的靶向排斥治疗来干预。

李巅远教授团队在中国异种移植领域不断探索

立足于全球前沿研究的基础之上，我们团队在中国异种移植领域不断探索与创新，取得了令人瞩目的进展。团队于2023年12月和2024年8月、12月先后成功完成了3例基因编辑猪-猴心脏异种移植手术，受体猴最长存活时间达到46天。

▲李巅远教授团队异种心脏移植实验成功后合影

成功的关键因素有以下几点：

适配供体基因编辑猪的选择

团队重要合作伙伴建立了涵盖基因编辑、种系繁育到临床前实验的完整研发平台，拥有超过10个自主知识产权的基因工程猪种系。这些基因编辑供体猪显著降低了免疫排斥风险，为异种移植的成功奠定了基础。

手术方式的不断创新

李巅远教授在多台异种移植手术中创新并改进手术方式。 最初采用并列式心脏移植技术，在预实验初步证明该术式可靠。 随后尝试改变扩大吻合口面积或血管吻合部位，以期改善心脏移植后所面临的心脏血流动力学难题。到目前完全打开受体猴左右胸腔，留出更大的胸腔体积，能够选择更大的供体猪心来适配受体猴所需的正常生理功能运转。此方式颠覆了既往国际上相似实验中，供受体心脏大小差额匹配从而实现受体胸腔对供体心脏的合理容纳的想法，或可为未来相似研究提供新的术式参考。

全面、严格、动态的围术期管理

建立严格的围术期管理和系统化的生理监测，全面评估受体的围术期状态。采用全球前沿的免疫抑制方案，包括诱导治疗（抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、单克隆抗体）和维持治疗（糖皮质激素、抑制剂）。根据实时生理检测结果动态调整免疫抑制方案，确保最佳的治疗效果。

异种移植后实现受体长期存活，仍面临挑战

尽管近年来异种移植技术已取得显著进步，但要实现受体长期存活仍面临诸多复杂挑战。

1. 移植猪器官安全问题及解决方案

猪体内可能携带多种病原体，如猪疱疹病毒和内源性逆转录病毒等，这些病原体通过移植器官传染给人类，可能导致严重感染，并存在跨物种传播新病原体的风险。

目前异种移植供体优先选择指定无特定病原体（Designated Pathogen-Free，DPF）猪。DPF猪在严格隔离的无特定病原体环境中饲养，确保空气、水源和饲料均经过净化处理，防止外界病原体进入。所有进出人员需遵守严格的卫生规程。术前对供体猪进行全面病原体筛查，包括血液和组织样本的病毒检测，确保移植器官不含潜在致病病原体。术后建立全流程监测体系，及时发现并处理任何可能出现的病原体传播问题。

通过严格的饲养管理和病原体监控，DPF猪饲养为异种移植提供了高质量的供体来源，奠定了移植实验的基石。

2. 免疫排斥反应及其解决策略

当人类接受非自体器官时，免疫系统会启动强烈的排斥反应。在马里兰大学和李巅远教授的实验中，均观察到供体猪心脏出现了双心室壁增厚这一共同的免疫现象。尽管研究人员采取了基因编辑技术和特效药物来控制免疫排斥反应，猪心室壁依然在40天内出现明显增厚。我们团队目前尝试完全打开受体猴左右胸腔的方法，使其可以容纳更大的供体猪心以减少心室壁增厚对受体生理功能的影响，或可延长受体存活时间。

未来的研究将集中在基因编辑技术的进步、免疫耐受策略的优化、手术方式的不断改进和开发更精准的早期排斥检测方法以提高移植器官的功能兼容性和长期存活率。我们有信心，这些创新将为全球器官短缺问题提供革命性的解决方案，显著改善受体的生活质量并延长生命。

▲术后猪心左室短轴乳头肌切面，心肌呈现逐步增厚趋势。a：术后第1天；b：术后第10天；c：术后第20天；d：术后第30天；e：术后第40天

▲猪心肌组织HE染色，可见心肌增厚。a：20倍镜下HE染色；b：40倍镜下HE染色。黑色箭头处为局灶性心肌细胞坏死，红色箭头处为炎性细胞浸润，黄色箭头为纤维细胞增生修复

作者：李巅远 杜保罗 单位：南京医科大学姑苏学院附属苏州市立医院

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