2024年度医学细胞生物学领域五大进展 | 年度进展

本文回顾总结了医学细胞生物学领域2024年度中国科研人员取得的五项重要科学进展，这些发现为相关疾病的治疗提供了新的方向。

▉一、揭示单核细胞分泌的组织蛋白酶酶原是糖尿病微血管并发症的干预靶点

2024年2月29日，美国心脏协会主办的血管基础研究领域国际期刊Circ Res在线发表了中国医科大学生命科学学院赵伟东课题组最新研究成果，题为“Monocytes release pro-cathepsin D to drive blood-to-brain transcytosis in diabetes”。该研究为糖尿病脑微血管病变的治疗提供了新靶点。

2型糖尿病是全球范围内日益严重的人类健康问题，血管并发症是糖尿病致死和致残的主要原因，但2型糖尿病脑微血管病变的机制尚不明确。目前已知单核细胞参与形成动脉粥样硬化，然而，单核细胞与内皮细胞的“对话”是否参与糖尿病脑微血管病变有待探讨。

赵伟东课题组通过高通量测序发现，糖尿病患者循环血单核细胞组织蛋白酶D（CTSD）表达升高，据此构建了单核细胞表达人源CTSD的转基因小鼠，发现该小鼠出现了脑微血管通透性增加、伴随认知障碍，与糖尿病脑微血管病变患者表型相似。在机制方面，该课题组发现糖尿病时循环血单核细胞释放CTSD酶原（pro-CTSD）与脑血管内皮细胞表面低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）相结合，上调小窝蛋白1表达并激活转胞吞作用，进而导致脑微血管出现渗漏。更重要的是，单核细胞特异性敲除CTSD对糖尿病脑微血管渗漏及相关的认知障碍具有明显的保护作用。

该研究发现了单核细胞分泌的pro-CTSD在糖尿病脑微血管病变中的新作用，揭示了pro-CTSD是糖尿病微血管并发症的干预靶点，对未来糖尿病微血管并发症治疗具有一定的临床指导意义。

▉二、揭示肺癌多胺分解代谢激活产生的脆弱性与靶向策略

2024年3月21日，Proc Natl Acad Sci USA发表了复旦大学王勇波课题组最新研究成果，题为“Activation of polyamine catabolism promotes glutamine metabolism and creates a targetable vulnerability in lung cancer”。

多胺是一类多阳离子烷基胺代谢物，参与多个基本细胞生物学过程。多胺代谢在肿瘤中通常失调，引起多胺水平升高，被认为是癌症的治疗靶点。靶向多胺代谢的药物尽管在临床前研究中展现出抗癌活性，然而单独使用这些药物对癌症患者的疗效十分有限。因此，了解癌细胞如何通过代谢重编程抵抗多胺代谢药物疗效具有重要意义。本研究运用代谢组学和转录组学发现，肺癌细胞中遗传及药物激活多胺分解代谢关键酶精脒/精胺N1-乙酰基转移酶1（SAT1）显著上调谷氨酰胺代谢，促进谷胱甘肽（GSH）合成从而减少氧化应激和支持细胞生长。多胺分解激活剂联合谷氨酰胺代谢抑制剂或GSH合成抑制剂协同抑制非小细胞肺癌细胞增殖与肿瘤生长。该研究揭示了肺癌细胞中多胺分解代谢激活促进对谷氨酰胺的依赖，产生可靶向的脆弱性，为肺癌提供了有效的联合治疗策略。

▉三、肝脏中静息态肝干细胞被识别鉴定

海军军医大学胡以平教授团队与同济大学李思光教授团队等国内外多家实验室通力合作，成功地识别鉴定了肝脏内静息态肝干细胞的存在，为肝脏结构和功能的稳态维持，以及其损伤修复相关生物医学问题的研究，奠定了新的基础。该研究结果2024年6月17日发表于Adv Sci，题为“VEGF-FGF signaling activates quiescent CD63+liver stem cells to proliferate and differentiate”。

肝脏是机体消化和代谢的重要器官，肝脏许多疾病的发生都是由于肝脏再生修复机制异常的缘故。20世纪50年代发现在受损伤肝脏中的Hering管（CoH）周围有一种形态上很特别的“卵圆细胞”的出现，并推测这种“卵圆细胞”可能是具有参与肝脏损伤修复功能的“肝前体细胞”。尽管这一发现在后来的研究中未能得到证实和公认，但它开启了采用现代科学技术探讨肝脏再生修复机制的先河。在后续的发展中，由于“组织干细胞”概念的出现，肝脏再生修复研究领域的重点便聚焦于“肝干细胞”的寻找和认识。于是，先后在肝脏中发现了许多具有干细胞特性的细胞，而且也证明了它们之中的一些细胞类型具有肝胆双向分化特性和参与肝脏损伤修复的功能。然而，在肝脏中到底哪种细胞是真正的肝干细胞，它们在活体肝脏组织中的空间定位在哪里，它们在肝脏损伤修复中具有什么作用等基本生物学问题则一直未能得到回答。

为了回答以上问题，团队研究人员通过Krt19CreERT谱系示踪技术结合单细胞转录组测序，发现胆管细胞含有干细胞亚群并描述了其分化路径。差异基因表达分析提示表面标志物CD63可以识别出肝干细胞群体。通过组织原位染色，发现CD63+细胞定位于特定干细胞巢：CoH和胆周腺（PBG）区域。通过培养、分化、移植示踪等一系列指标确定了CD63+细胞是肝脏中的干细胞。接着，团队成员对CD63-lineage细胞进行了单细胞转录组测序分析，发现CD63+肝干细胞也具有静息和活化的状态。通过组学和实验证明血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路可激活处于静息状态的肝干细胞参与肝脏的损伤修复。

综上，该研究揭示了肝脏干细胞具有静息和活化的状态，发现了VEGF-FGF信号是激活肝干细胞的分子开关，得到了通过微环境的改变可以有效地调控肝干细胞命运的证据，为慢性肝脏疾病治疗的研究提供了新的思路，也为肝脏原位损伤修复研究领域的兴起奠定了基础。

▉四、揭示DNA损伤应激通路ROS-ATM-CHK2-USP7轴稳定p53新机制

p53作为一种重要的肿瘤抑制蛋白，通常处于低表达状态。DNA损伤、基因组稳态失衡以及氧化应激等压力下，激活共济失调毛细血管扩张症突变检查点激酶2（ATM-CHK2）通路，磷酸化修饰p53，抑制双微体同源基因2（MDM2）对p53的泛素化进而稳定p53。p53通过促进细胞周期阻滞、细胞凋亡、衰老、自噬和免疫反应等细胞生物学行为维系细胞稳态。此外，泛素特异性蛋白酶7（USP7）亦可通过去泛素化修饰p53，增强p53的稳定性，然而其去泛素化调控的激活机制尚不清楚。

2024年6月25日，中国医科大学曹流教授团队在Cell Rep上发表了题为“The phosphorylation-deubiquitination positive feedback loop of the CHK2-USP7 axis stabilizes p53 under oxidative stress”的研究论文。发现氧化应激压力下，活性氧（ROS）激活ATM-CHK2途径，CHK2在S168和T231位点磷酸化USP7，促进USP7去泛素化p53并维持其稳定性。此外，USP7还能够去泛素化CHK2并增强其稳定性，在CHK2和USP7之间形成正反馈回路。该研究揭示了氧化应激压力下，DNA损伤应激通路ROS-ATM-CHK2-USP7轴稳定p53，进而维系细胞稳态的分子机制。

▉五、揭示Sirtuin家族调控阿尔茨海默病的表观遗传新机制

阿尔茨海默病（AD）是与年龄密切相关的神经系统退行性疾病。中国医科大学曹流教授团队长期聚焦于NAD+依赖的去乙酰化酶Sirtuins家族与AD的表观遗传调控机制的研究。

2022年7月，曹流团队在Cell Rep发表了题为“Inhibition of SIRT2 promotes APP acetylation and ameliorates cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice”的研究成果，首次报道了SIRT2介导的淀粉样前体蛋白（APP）的去乙酰化作为一种受调控的翻译后修饰参与AD的新机制。2023年8月，在Aging Cell发表了题为“Cooperative effects of SIRT1 and SIRT2 on APP acetylation”的研究成果，揭示了SIRT1通过抑制SIRT2的去乙酰化作用减少淀粉样斑块的形成，维持神经元功能稳态。2024年12月10日，曹流团队在Sci Signal在线发表了题为“The deacetylase SIRT6 reduces amyloid pathology and supports cognition in mice by reducing the stability of APP in neurons”的研究成果，揭示了SIRT6通过去乙酰化-泛素化修饰APP，促进其蛋白酶体降解，并证实药理激活SIRT6改善了AD模型小鼠的淀粉样蛋白病理和认知障碍，提示激活SIRT6具有减少AD患者淀粉样蛋白相关病理的治疗潜力。

上述的一系列研究揭示，通过抑制SIRT2或激活SIRT1与SIRT6来靶向APP蛋白的翻译后修饰，具有神经保护作用，这将为AD的治疗策略提供新思路。

中华医学会医学细胞生物学分会

执笔人：中国医科大学细胞生物学教研室 李丰