陈孝平院士团队研究揭示靶向TGM2介导的组蛋白血清素化修饰有望成为肝癌治疗新策略

肝细胞癌（HCC）是一种侵袭性恶性肿瘤，因其进展快速和对现有治疗的耐药性，HCC患者的长期生存率并不令人满意。因此，持续探索HCC进展的分子机制并确定新的靶向治疗方法以改进现有的治疗策略仍然非常重要。西奈山医学院Ian Maze课题组于2019年在Nature杂志首次报道神经递质5-羟色胺（即血清素）能够进入细胞核使组蛋白发生共价修饰，产生组蛋白H3Q5残基的5-羟色胺化修饰（H3Q5ser），从而调控基因表达。而H3Q5ser修饰异常与肿瘤的发生发展有关1-3。那么H3Q5ser修饰在HCC中扮演着什么角色？

2025年1月7日，华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心陈孝平院士、张必翔教授和张学武教授团队在Journal of Hepatology（IF=26.8）发表了题为“TGM2-mediated histone serotonylation promotes HCC progression via MYC signalling pathway”的文章。研究发现转谷氨酰胺酶2（TGM2）可作为预后生物标志物，靶向其转谷氨酰胺酶活性可能是抑制HCC进展的有效策略。

5-羟色胺（5-HT）又称血清素，是由色氨酸（Trp，人体必需氨基酸）产生的单胺类神经递质。中枢神经系统外的大多数5-HT是由肠嗜铬细胞合成并储存在血小板中。研究表明，血小板分泌的5-HT在肝癌细胞的免疫调节、血管生成、增殖和转移中发挥重要作用。血清5-HT水平可作为肝细胞癌门静脉侵袭的指标。然而，5-HT介导肝癌进展的具体分子机制尚不清楚。

单胺类神经递质可通过TGM2共价修饰蛋白，这一过程称为单胺化。TGM2广泛分布于细胞质、细胞核、线粒体、细胞膜和细胞外基质中，不同的亚细胞定位可能意味着不同的酶功能。TGM2在肿瘤细胞增殖、转移和耐药维持中起重要作用。据报道，TGM2在HCC中上调，然而，其在HCC进展中的作用仍存在争议。TGM2促进HCC细胞的增殖、迁移和侵袭，而其缺失则诱导肝癌干细胞凋亡。相反，无环维甲酸诱导的TGM2核转位可引发JHH-7细胞凋亡。TGM2在促进或抑制癌症中的双重作用可能受其亚细胞定位的影响，从而导致其酶活性的变化。需要进一步的研究来阐明TGM2在HCC进展过程中特定亚细胞定位中的确切作用和机制。

核定位的TGM2被报道可以调节5-HT对组蛋白H3上第5位谷氨酰胺残基的5-羟色胺化修饰（H3Q5ser），这种组蛋白修饰在神经系统中起着至关重要的作用，它能增强转录因子TFIID对H3K4me3的识别，从而促进基因转录的起始。H3Q5ser通常与H3K4me3共定位于组蛋白的C末端区域，形成H3K4me3Q5ser修饰。H3Q5ser修饰可以增强或稳定H3K4me3修饰，从而协同促进转录。然而，核定位的TGM2在HCC细胞中介导H3Q5ser修饰的潜力，以及这种修饰在HCC发生发展中的确切意义以及涉及的具体机制仍然不清楚，亟待开展更为全面、深入的研究。本研究探讨了TGM2在促进HCC进展中的作用，并评估了其作为HCC治疗靶点的潜力。

研究通过对比肝癌患者与健康供者血清5-HT浓度，确定了5-HT在HCC组织中的富集。同时，对肝癌患者进行临床病理特征分析，TGM2的表达与较高的AFP水平、较差的肿瘤分化程度和较晚期的BCLC分期呈正相关，确定了TGM2表达升高预示着较差的预后。然后，研究团队建立了TGM2基因敲除和核特异性过表达的基因工程小鼠和肝癌细胞系，结合异种皮下移植模型和尾静脉流体动力注射模型确定了TGM2，特别是核定位的TGM2，在体内外促进肝癌的发生和发展。

进一步，研究团队确定了TGM2通过其转谷氨酰胺酶活性介导H3Q5Ser促进肝癌进展。在机制上，研究团队发现H3Q5ser修饰富集于MYC靶基因启动子区域，转录中介因子1β（TIF1-β，又称TRIM28）介导MYC转录因子对TGM2的募集，进而通过H3Q5ser修饰促进MYC靶基因转录，从而促进MYC信号通路的激活。

最后，靶向TGM2转谷氨酰胺酶活性的抑制剂GK921显著抑制肝癌的进展，并在临床前模型中显示出与索拉非尼治疗的协同作用。而且，TGM2抑制剂未引起明显的骨髓抑制或组织损伤。这一临床前研究为探索肝癌治疗新策略提供了理论依据。

总之，该研究证明了核定位的TGM2介导的H3Q5ser修饰在促进HCC进展中的重要作用。同时，TRIM28促进了TGM2向MYC的募集，增强了MYC靶基因上的H3Q5ser修饰。此外，通过抑制TGM2的转谷氨酰胺酶活性抑制HCC进展，并在临床前模型中显示出与索拉非尼的协同作用。该研究结果提示靶向TGM2可能对HCC患者的治疗具有一定的应用前景。

参考文献：

1. Farrelly LA, et al. Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature. 2019 Mar;567(7749):535-539.

2. Wang X, et al. A GAPDH serotonylation system couples CD8+ T cell glycolytic metabolism to antitumor immunity. Mol Cell. 2024 Feb 15;84(4):760-775.e7.

3. Dong R, et al. TGM2-mediated histone serotonylation promotes HCC progression via MYC signalling pathway. J Hepatol. 2025 Jan 7:S0168-8278(24)02829-0.

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