北京
来自Broad研究所及哥伦比亚大学的一个科学家团队发现，大约5%的成人癌症严重依赖一种名为PELO的基因存活，而这种基因的失活能够杀死FOCAD或TTC37基因突变的癌细胞。这项成果于2月5日发表在Nature杂志上，是合成致死领域的新发现。科学家们认为，PELO是一个很有希望的合成致死新靶点，基因检测有望鉴定出携带FOCAD或TTC37突变的癌症患者，这类患者将获益于PELO靶向药物。
来源：Nature
在这项研究中，科学家们最初是寻找治疗一组常见癌症的方法，这类癌症中，9号染色体的两个拷贝在一个名为9p21.3的区域都有缺失。这些突变发生在一系列致命的癌症中，包括脑癌、膀胱癌、胰腺癌、食道癌和肺癌。
科学家们分析了来自DepMap的对超1200个细胞系进行全基因组CRISPR敲除筛选的数据集。他们注意到，当PELO“失活”时，拥有极少9p21.3序列拷贝的细胞系就会死亡。然后他们发现，FOCAD基因的缺失特别导致了细胞对PELO的依赖。
不过，9p21.3缺失的细胞并不是唯一依赖PELO的细胞。另一组具有高微卫星不稳定性（短重复DNA序列突变，尤其是在TTC37基因处）的细胞对PELO具有同样的依赖性。这意味着有两组患者可能获益于PELO靶向药物：FOCAD缺失的患者和TTC37缺失的患者，这些缺失已在结直肠肿瘤和子宫内膜肿瘤中被发现。
进一步，研究人员想要了解为什么FOCAD和TTC37的突变会使细胞易受PELO缺失的影响。研究发现，PELO编码一种蛋白质，当核糖体在蛋白质生产过程中停止在有缺陷的mRNA序列上时，它负责重新启动核糖体。FOCAD和TTC37蛋白是“超级杀伤复合体（ superkiller complex, SKIc）”的一部分（帮助稳定复合体），该复合体从停滞的核糖体中提取RNA。
PELO依赖性验证
在实验室中，研究人员发现，FOCAD和TTC37蛋白水平较低的细胞更依赖PELO。这表明细胞通过使用PELO重新启动停滞的核糖体来补偿FOCAD和TTC37蛋白的突变。但如果没有PELO，细胞就无法重新开始蛋白质生产，最终会死亡。
接下来，研究小组希望更好地了解PELO和“超级杀伤复合物”在人类细胞中的作用。他们也将继续开展PELO靶向药物研发，这有望带来合成致死领域的新突破。
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08509-3
[2]https://www.broadinstitute.org/news/mutations-two-gene-pairs-point-promising-drug-target-5-percent-adult-cancers
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