揭开衰老的神秘面纱：研究前沿与发展建议 | 科技导报

本文探讨了衰老研究的核心问题，从衰老模型构建、机制探索、程度评估及干预策略实施等层面综述了相关进展。分析表明，衰老研究需要构建多元化、系统性的研究体系，采用还原论与整体观相结合的思维解析衰老机制，开发具有普适性、可靠性和高灵敏性的检测体系，以及发展精准高效的衰老干预策略，以全面应对衰老带来的挑战。

人口老龄化议题已成为全球关注的焦点，而在我国老龄化态势尤为严峻。衰老导致机体各组织器官功能减退，进而引发一系列衰老相关疾病，是人类慢病最大的风险因为家庭和社会带来了巨大负担。因此，深入理解衰老的机制，开发有效的衰老预警和干预措施，不仅能够为应对人口老龄化挑战提供坚实的理论基础和实践指导，还能够助力实现健康老龄化目标，对社会的可持续发展具有重大的经济和社会意义，展现出广阔的应用前景和深远的社会意义。

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衰老机制与干预研究现状

衰老研究领域聚焦四个根本性问题：如何研究衰老？人类为什么会老？人类究竟有多老？如何健康地老？

1.1 衰老的研究模型

传统上的衰老研究工作主要集中在生命周期短、遗传背景清晰的模式生物上，如酵母、线虫、果蝇和小鼠等，这些模型有助于研究人员揭示衰老的普遍规律。随着技术的进步和研究的深入，研究者转向使用与人类更相似的非人灵长类模型开展衰老研究，成功建立了长寿基因缺失的猴模型、儿童早衰症猴模型、生物节律核心基因缺失的猴模型、帕金森疾病猴模型、杜氏肌营养不良症猴模型，以及自闭症猴模型等。此外，各种类型的细胞模型，尤其是人（干）细胞模型，如人类衰老及衰老相关疾病的干细胞模型、遗传增强人细胞模型等，为模拟人类生理和病理状态提供了平台，成为研究衰老机制和干预措施的关键工具。

1.2 衰老的机制研究

目前科学家已经提出了12个衰老的特征，包括基因组不稳定性、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、端粒磨损、巨自噬失能、细胞衰老、营养感应失调、线粒体功能障碍、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和微生态失调。

在表观遗传学与衰老方面，研究人员通过绘制人干细胞衰老的多维表观遗传图谱，阐明了染色质“熵增”是驱动人类干细胞衰老的关键因素，多角度揭示表观遗传改变是衰老及多种衰老相关疾病的共性基础。

在免疫衰老方面，机体随着年龄增加逐渐显现慢性低度炎症状态，即“炎症衰老”，被认为是年龄相关的慢性疾病发病增多和死亡率升高的重要因素之一。这种状态的出现与免疫功能的减退和慢性低度炎症水平的上升密切相关。

在代谢衰老方面，动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝病、糖尿病等代谢疾病，均与衰老过程有着密不可分的联系。相比于年轻细胞，衰老细胞表现出增强的糖酵解能力和降低的线粒体氧化磷酸化水平，这种代谢重编程状态与衰老相关分泌表型的产生有关。

1.3 衰老的度量和预警体系

衰老的度量和预警体系通过衡量个体的生理年龄而非时序年龄，更能准确地反映身体机能和健康状况。

在衰老度量方面，研究人员基于跨物种器官衰老和系统衰老的研究模型，深入探究了多种器官衰老的新型生物标志物。通过分析人群队列数据，研究者发现了若干卵巢早衰相关基因，为女性生殖衰老早期诊断及治疗提供了宝贵的潜在标志物。利用队列血浆蛋白质组学数据，研究人员开发了一个机器学习模型，可综合指征人体多种组织、器官、系统的衰老程度。此外，研究人员建立了中国女性复合“衰老时钟”、多层次中国人甲基化时钟模型和三维面部图像衰老时钟，为科学评估衰老干预措施的效果提供了重要工具。值得一提的是，我国从事衰老生物学与老年医学相关研究的专家形成了中国衰老标志物研究联合体，率先在国际上报道了细胞衰老、器官衰老、衰老时钟及其应用、相应伦理及社会意义四个方面的梳理成果，陆续形成了脑、心、肝、血管、骨等多器官衰老标志物的专家共识。

在衰老及相关疾病的预警方面，研究人员发现人类血浆中GFAP等蛋白质的水平可提前预测痴呆的发病风险。血液中β-分泌酶的活性和血浆pTau-181可以作为预测阿尔茨海默病（AD）发生及进展的生物标志物。AD患者脑脊液中的生物标志物先增加后减缓的变化与认知障碍相关。一种新型正电子发射断层扫描（PET）示踪剂能够指示聚集的神经细胞突触核蛋白，为帕金森病的早期诊断提供了可能。基于先进的影像学技术，可以通过监测血脑屏障功能损伤的程度评估脑小血管病的进展情况。还可以通过检测衰老相关特异表达分子，来评估其他组织器官的衰老程度及其相关疾病的进展。

1.4 衰老的干预研究

在药物干预方面，研究发现补充NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）前体药物可抑制衰老伴随的NAD+水平下降，从而延缓啮齿类动物衰老。奥替普拉（Oltipraz）可逆转儿童早衰症干细胞的加速衰老表型，进而延缓干细胞在体内的耗竭过程。二甲双胍、雷帕霉素、阿司匹林和没食子酸等药物通过调控自噬、炎症和氧化应激反应改善衰老表型。Senolytics药物通过靶向清除衰老细胞，在动物模型中可延缓或抑制动脉粥样硬化、骨关节炎、肌少症和糖尿病等衰老相关疾病的发病进程。

在基因干预方面，研究人员基于关键基因筛选，借助单一或多个基因的过表达、敲除等编辑技术，成功重启细胞活力，延缓器官衰老，治疗多种与年龄相关的疾病，显著改善动物疾病状态并提升整体健康水平。

在细胞干预方面，注射年轻间充质干细胞、补充内皮样干细胞以及采用CAR-T细胞疗法和PD-1抑制剂清除衰老细胞等手段，均显示出改善衰老相关表型、延缓器官衰老和延长寿命的积极效果。

主动健康着重于通过调整生活方式和饮食习惯等环境因素以延缓衰老。近期研究揭示了热量限制对健康成年人衰老的干预效果，发现热量限制可以使衰老速度减缓2%~3%，死亡风险降低10%~15%。长期的热量限制还有助于延缓人类免疫衰老。此外，运动在维持和提升老年人群整体健康状况方面有潜在益处。

在近期的一项研究中，研究人员创新性提出内源性逆转录病毒（ERV）复活介导衰老的程序化及其传染性的理论，并开发了靶向ERV调控元件的CRISPR基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物-阿巴卡韦（Abacavir）、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等，从多个环节有效抑制ERV古病毒复活或清除病毒颗粒，从而实现延缓多组织（脑、肝、关节、皮肤等）和机体衰老。

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衰老的机制和干预研究的挑战与建议

虽然人们对衰老机制和干预手段已有初步研究，但衰老领域仍然面临诸多挑战：组织器官乃至个体衰老的驱动力还不明确，跨器官衰老的共性机制尚有待深入解析，同时，能够有效延长健康寿命的干预措施还很匮乏。

2.1 构建多元化、系统性的衰老研究体系

现有的衰老研究模型以疾病模型为主，而针对衰老本身的模型建立仍显不足，亟需建立能够精准模拟衰老过程的模型体系；衰老机制的研究目前主要依赖于相关性分析，未能充分揭示衰老的核心驱动因素，缺少能够明确衰老调控上下游因果关系的新机制；在药物筛选和干预评估等方面的应用还比较初级，缺少简便、灵敏、高效、稳定的药物筛选评价体系；鉴于衰老的高度复杂性和异质性，未来需进一步拓展和完善多元且系统的衰老研究框架，以更全面地揭示衰老的多维特征，为衰老相关疾病的防治提供更为精准的科学支撑。

2.2 建立还原论与整体观相结合的时空多维衰老机制解析范式

为了深入理解衰老的本质，需要结合传统的还原论思维模式和更加综合的系统观生物学视角，从多层次、多维度出发，研究器官衰老的细胞分子时空演变规律，更准确地揭示衰老的异质性和共性，挖掘衰老过程中的关键驱动因素，从而为衰老机制的研究提供新的理论基础。

2.3 开发人群普适灵敏的复合生物标志物无创检测体系

未来的研究应当聚焦于衰老本身，利用灵长类衰老研究体系挖掘器官衰老标志物，并在此基础上，进一步推进多层次、多性别、多中心的人群队列研究，深入探索衰老的靶标，开发普适性强、可靠、灵敏性高的复合生物标志物无创检测体系，以期为不同组织器官的衰老拐点提供精确的指示，为个体化的健康干预提供科学依据。

2.4 发展个性化、精准、高效的衰老干预策略

当前，衰老干预策略的研究多聚焦于啮齿类动物模型，这些成果在转化为人类医学应用方面存在一定的局限性，亟需开发与人类遗传背景更为接近的灵长类动物模型。同时，需要转变科学研究的思维方式，从干预特定疾病转向寻找能够高效逆转器官衰老的分子靶标，以实现衰老的精准干预。此外，衰老干预研究的进展受到生物标志物的限制，目前主要依赖于少数体液炎症因子，这制约了对衰老进程的全面评估。因此，需要建立一个多元化、系统性的衰老模型研究体系，深入探索衰老的机制；结合还原论和整体观多维解析衰老机制，寻找关键的驱动因素；开发敏感且可靠的度量标记，挖掘适用于人的细胞分子干预靶标；发展个性化、精准、高效的衰老干预策略。

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结论

衰老研究不仅代表着科学探索的前沿，更是关乎人类福祉和社会发展的重大议题。随着科学技术的不断进步，人们对衰老机制的理解日益深入，为开发新的干预策略提供了可能。面对现有的局限性，需要转变思维范式，从单一疾病的治疗转向全面干预衰老本身，建立灵长类衰老研究体系，探索衰老的本质，开发更为全面和敏感的生物标志物，以实现对衰老进程的精准评估和干预。未来，相信通过这些努力，能够为老年健康提供更有效的支持，实现健康老龄化的目标，并为社会经济的可持续发展、人类卫生健康共同体的构建作出贡献。

本文作者：李静宜、范艳玲、黄皓琰、张译元、刘蓓蓓、刘光慧

作者简介：李静宜，中国科学院动物研究所，副研究员，研究方向为衰老的功能基因组学；刘光慧（通信作者），中国科学院动物研究所，研究员，研究方向为衰老生物学和老年基础医学。

论文全文发表于《科技导报》2024年第22期，原标题为《衰老机制与干预研究进展》，本文有删减，欢迎订阅查看。

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