当双相障碍遭遇『钱不够、查不准、说不清』，如何破局？

双相情感障碍（BD）是一种常见的精神疾病，影响着全球3%的人口。尽管其发病率很高，但专家们表示，人们对这种疾病了解甚少，诊断不足，且资金投入不够。

自1970年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了锂作为治疗BD的最佳疗法和黄金标准。然而，锂以及自1970年以来批准用于BD的十几种抗癫痫药和非典型抗精神病药物，并非专门针对该病开发，而是被重新利用的疗法。抗抑郁药也是如此，它们可以超说明书用于治疗BD。

对BD新型药物疗法的研究之所以受阻，部分原因是对该疾病的病因和病理生理学缺乏了解，同时也缺乏资金。2010-2019年间，美国国立精神卫生研究所用于BD研究的经费为 14 亿美元，远远低于该机构分配给其他精神疾病研究的经费。

对于双相情感障碍（BD），并没有很多公司真正关注，它就像是一种孤儿病。但这种情况可能正在发生变化，部分原因是一些新型治疗方法目前正在临床试验中，以及两个新的国家合作项目的启动——双相情感障碍行动网络（BAN）和BD2。这些合作项目专注于双相情感障碍的诊断、治疗和管理的临床实践和研究。

更多病例还是更好的诊断？

专家们说，目前尚不清楚BD的发病率是否在上升。2024年发表在《普通精神病学》（General Psychiatry）上的一项分析得出结论，青少年和年轻成年人的发病率从1990年的每十万人79.21例上升到2019年的每十万人 84.97例。

也有专家认为，BD是一种遗传病，很难想象基因流行率会上升，因为在整个人类历史进程中，这种疾病一直存在。相反，更有可能的是，临床医生识别BD的能力有所提高，但只有略有提高，因为诊断仍然滞后于症状发作约7-10年。

这种疾病非常多变，可以表现出各种不同的状态和症状。美国精神病学协会的《精神疾病诊断与统计手册》中描述了三种双相亚型--Ⅰ型、Ⅱ型和环性心境障碍。在双相I型中，躁狂发作持续一周或更长时间，与抑郁交替出现。那些患有双相II型的人会经历轻躁狂，这是一种不如躁狂症那样高涨的情绪状态，与抑郁交替出现。环性心境障碍包括情绪波动，但不包括极端躁狂或抑郁。

忙碌的临床医生——尤其是在初级保健中——往往没有时间深入了解病史，或者可能看不到疾病进展的表达。此外，误诊也很常见。例如，一个人如果出现重度抑郁症发作，可能不会被问及是否有躁狂或轻躁狂的病史，可能只会接受抑郁症的治疗。有易激惹性抑郁或焦虑反刍的人，或其他问题如情绪不稳定的人格障碍，可能会被误诊为BD。

目前，诊断在某种程度上是一个“临时过程”。它通常包括从患者那里收集叙述，然后确定所描述的内容是否符合诊断标准。2000年开发的心境障碍问卷（MDQ）可以由初级保健和其他临床医生用来评估BD。更新后的自我管理问卷询问患者躁狂和轻躁狂症状，以及是否有血亲有“躁郁症”或“双相情感障碍”。然而，包括MDQ在内的BD筛查工具，敏感性和特异性较差。六个问题的快速心境筛查器也可以帮助分辨出有抑郁症状的患者是否需要进一步评估BD，但这些类型的工具往往未充分使用。

BD的成因是什么？

双相情感障碍的确切原因尚不清楚，但人们认为遗传和环境因素都参与其中。大约80%-90%的BD患者有亲属患有此病。

与抑郁症或精神分裂症相比，人们对BD的遗传背景知之甚少。尽管全基因组关联研究已经确定了大约30个与BD显著相关的常见遗传变异，但研究人员尚未找到任何遗传生物标志物。

但是，2022年启动的一项价值1.5亿美元的慈善项目可能有助于推进对BD潜在生物学的研究。由谷歌联合创始人Sergey Brin、Roblox创始人David Baszucki和Keystone Capital董事长Kent Dauten发起的“为双相情感障碍患者提供突破性发现”（BD2）项目。

该合作项目包括一个由六个学术研究中心和数百名临床医生、研究人员以及患者和家庭组成的网络。BD2将资助的项目之一是收集来自非洲、中美洲、南美洲和亚洲的BD患者以及参与其网络中六个机构研究的个体的30,000多份样本，并进行基因测序，这可能有助于识别风险因素。

最佳实践模式？

有许多循证建议可以帮助指导BD治疗的最佳实践，包括最后一次更新于2023年的CANMAT/ISBD联合指南。美国退伍军人事务部也提供了治疗指南，最新一版在2023年发布。

2023年末，加拿大研究人员指出，“尽管存在针对BD的实用治疗指南，但临床医生在指导急性双相抑郁症患者的治疗选择时，很少有直接比较药物的数据。”

确保减少治疗中的变异性，是BAN（双相情感障碍行动网络）的目标之一，这是一个由医疗系统、学术中心、临床医生、患者和护理人员组成的联合体。该集体旨在全国10-20个试点地区建立学习型健康网络，通过质量改进格式来分享数据、合作研究，并开发诊断工具、培训计划以及关于BD患者护理的共识声明。

该网络的首批项目之一是收集临床医生是否遵循已发布指南的数据，以便临床医生更好地了解这样做是否改善或没有改善BD的护理。

共享的大型数据库基本上允许进行所谓的实用临床试验。人工智能可以评估数据，以确定某种治疗对特定年龄、性别或风险状况的人是否更有效。

药物治疗

目前只有五种药物——卡利拉嗪、卢美哌隆、鲁拉西酮、奥氮平-氟西汀组合和喹硫平——被批准用于治疗急性双相情感障碍（BD）。抗精神病药物和抗癫痫药物的使用（这两种药物都有助于稳定情绪）正在增加，但锂仍然是该病的首选一线药物。

即便如此，过去二十年中锂的使用有所下降。一位丹麦研究人员的报告指出，锂的使用率甚至更低，在美国，只有约7.5%的BD初始处方是锂。科学表明锂是有效的，而患者和处方者却认为锂是一种 "不好 "的药物，因为它有副作用，或者更新的抗精神病药物更好，这两者之间似乎存在着根本性的矛盾。

锂具有神经保护、抗炎和抗氧化作用，日本大阪医疗药科大学的Keiichiro Nishida及其同事在调查中写道，“尚未发现具有类似锂的明确神经保护作用的候选药物”。

尽管历来缺乏新的治疗方法，但有七种药物正在进行BD的临床试验，包括FDA已授予突破性疗法认定的NRX-101等新药。这种实验性治疗方法是d-环丝氨酸和鲁拉西酮的固定剂量组合，用于治疗BD中的自杀意念。

另一种正在研究的新药是JNJ 55308942，这是一种P2X7拮抗剂，可能具有抗炎作用。强生制药公司已完成一项2期、安慰剂对照试验，但尚未报告结果。

瑞典哥德堡大学的开放标签试验正在研究多巴胺稳定剂OSU6162的疗效。SEP-4199是一种固定剂量的非消旋氨磺必利，正在评估用于双相I型的主要抑郁发作。它在一项随机对照试验中未达到主要终点，但正在3期研究中进行评估。

一些先前已批准用于其他疾病的药物的临床试验也在进行中。依匹哌唑（brexpiprazole，大冢制药）是一种部分多巴胺激动剂，已获批准用于治疗精神分裂症，但在与双相I型相关的躁狂发作中未达到主要终点。该公司正在进行一项针对双相I型抑郁症的持续开放标签试验。

右美托咪定于1999年获批用于镇静，目前正在进行一项治疗急性躁动的舌下含片（BXCL501）的家庭 3 期试验。此外，大麻二酚已被批准作为 Epidiolex 用于治疗癫痫发作，目前正在加拿大对那些对锂、拉莫三嗪或其他标准疗法无效的急性双相抑郁症患者进行研究。

其他潜在的治疗方法包括裸盖菇素（psilocybin），在2023年《美国精神病学杂志》（JAMA Psychiatry）报道的一项小型开放标签研究中显示，与心理治疗联合使用时，与双相II型患者的缓解有关。氯胺酮是一种用作抗抑郁药的麻醉剂，也被认为对治疗抵抗性BD安全有效。

Nierenberg及其团队从患者中心结果研究机构获得了一项资助，比较卡利拉嗪、鲁拉西酮、喹硫平和阿立哌唑与艾司西酞普兰组合的安全性和有效性。

Nierenberg的团队还在研究治疗高胆固醇血症的苯扎贝特是否能有效稳定情绪。BD似乎在分子水平上导致能量失调，而苯扎贝特调节与能量稳态相关的基因。

非药物疗法

许多心理疗法，包括认知行为疗法、人际关系疗法和家庭焦点疗法，对BD 都有帮助。但从历史上看，研究人员并没有专门针对该疾病对这些疗法进行评估。

此外，生活方式干预也很有帮助。其中包括：充足的睡眠、锻炼身体、健康饮食、良好的口腔卫生、不吸烟、远离非法药物、管理压力、培养良好的人际关系以及有目标。

包括经颅磁刺激（TMS）在内的神经调控技术前景广阔。该技术已获得美国FDA批准用于治疗抑郁症，通过放置在头皮上的绝缘线圈向大脑输送磁脉冲。TMS尚未证明对BD有效，但这可能是因为 "我们做得还不够好"，有专家认为，这种疗法是治疗BD最有希望的进展之一。

在美国，斯坦福大学、哈佛大学、匹兹堡大学和爱荷华大学正在进行TMS 治疗BD的研究。据ClinicalTrials.gov网站报道，加拿大、中国、埃及、波兰和台湾也在研究神经调节疗法。

通过合作获得更快的解决方案？

Strakowski和Nierenberg希望，像BAN和BD2这样的努力能以前所未有的方式推动这一领域的发展。

关键在于不要过度承诺。这些工作的启动和运行需要数年时间，其中包括掌握数据，确定诊断的最佳方法，以及有效的循证干预措施。

许多病人之所以治疗失败，是因为他们的治疗没有以证据为基础。他们所接受的治疗 "几乎是杂乱无章的"。 没有人是万能的，所以临床医生可能也会感到不堪重负。希望BAN能够找到综合的循证方法，这一过程不能急，我们需要付出努力、时间和金钱。

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