周斐教授：聚焦NSCLC靶向治疗新进展，ALK阳性NSCLC引领肺癌长生存之路

*仅供医学专业人士阅读参考

对话肺癌大咖，解读NSCLC靶向治疗新进展。

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，给患者和社会带来了沉重的疾病负担。随着医学的进步，针对EGFR突变、ALK融合等特定分子靶点的靶向治疗策略取得了显著成效，极大改善了患者的生存率和生活质量。

2024年11月29日，上海市东方医院周彩存教授团队在 Nature Reviews Clinical Oncology 杂志发表了题为“The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer”的综述文章，系统论述了EGFR突变NSCLC治疗格局的变化。 对此，“医学界”特邀该文第一作者——上海市东方医院周斐教授，就NSCLC靶向治疗的新进展进行深入解读，以提升临床医生对NSCLC治疗的关注和认知。

EGFR靶点20年的发展之路

Q

据悉，EGFR靶点发现至今已有20年历史，能否请您带领我们一同回顾这20年来，EGFR靶向治疗领域的发展历程？

周斐 教授

过去20年，EGFR突变NSCLC的分子研究取得了非常大的突破。在2004年，两个独立研究团队分别在 Science 和 New England Journal of Medicine 公 布研究结果，即EGFR敏感突变和EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效具有相关性，由此揭开了肺癌精准治疗的序幕。当前，我们对EGFR突变亚型的理解也在不断深化。2021年，发表于Nature的一项研究 [1] 对EGFR突变的敏感性及预后进行了相关分析，并将EGFR突变分为四大亚型：经典突变（19del/21L858R）、T790M样突变、EGFR 20外显子插入（exon20ins）突变以及PACC突变（包括G719X、S768I、L747P/S、V769L及20外显子的大多数点突变）。

▌EGFR 19del或21L858R突变、获得性T790M突变[2]：

第一代EGFR-TKI的出现为EGFR突变晚期肺癌的治疗带来了开创性的转变，具有代表性的临床研究包括IPASS研究、OPTIMAL研究等。然而，虽然相对于化疗，第一代EGFR-TKI显著提高了客观缓解率（ORR）并延长了无进展生存期（PFS），但患者往往于用药第9至12个月后出现耐药。通过对耐药患者的再活检发现，约50%-60%的患者出现T790M突变，这是第一代EGFR-TKI最常见的耐药机制。

第二代EGFR-TKI不可逆地结合EGFR靶点，同时对HER2、HER3和HER4等家族成员也有抑制作用。尽管第二代EGFR-TKI在一定程度上增加了抗肿瘤活性，但由于其对EGFR野生型细胞同样具有抑制作用，导致治疗相关毒性明显增加。

第三代EGFR-TKI包括奥希替尼，阿美替尼，伏美替尼等。这些药物不仅能够抑制EGFR敏感突变以及继发性T790M耐药突变，并且具有良好的中枢神经系统（CNS）穿透性。目前第三代EGFR-TKI已成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的标准的一线治疗，其一线治疗的中位PFS在18.9个月至22.1个月之间。

▌EGFR 罕见突变：

针对EGFR罕见突变，近年来也取得了很多进展。LUX-Lung系列研究证实了阿法替尼治疗这类患者的疗效。尤值得一提的是，在2024年世界肺癌大会（WCLC）上，研究者报道了一项极具临床价值的研究，即针对携带PACC突变的患者，加倍剂量的伏美替尼展现出优秀的治疗效果，意味着该治疗模式有望在这一人群中占据一席之地。

▌EGFR exon20ins 突变：

EGFR exon20ins是第三大EGFR突变，其结构与其他突变亚型存在较大差异。由于EGFR exon20ins突变在ATP结合位点上与野生型EGFR非常相似，常规EGFR-TKI难以有效结合并抑制其活性。针对这一难题，目前有几个高选择性的EGFR-TKI取得了一定突破。例如在“悟空”（WU-KONG）系列研究中，舒沃替尼作为二线治疗方案的ORR超过了60%。

此外，EGFR exon20ins突变同样也迎来了标准的一线治疗策略。PAPILLON研究显示，对于EGFR exon20ins突变的患者，一线采用EGFR/c-MET的双特异性抗体联合化疗，与单纯化疗相比，无论是ORR还是PFS都取得了显著的提升，且观察到了总生存期（OS）曲线的延长趋势。与此同时，具有潜力的新型EGFR-TKI正在研发中，有望在未来进一步革新该人群的治疗策略。

▌联合治疗

在单药取得进展的同时，联合治疗策略的探索为提升患者治疗获益以及延缓耐药提供了新的方向。近两年，有两项重要研究评估了联合治疗策略的疗效和安全性：FLAURA2研究，该研究在奥希替尼的基础上联合了化疗。结果显示，与奥希替尼单药相比，联合治疗将PFS从16.7个月延长至25.5个月，疾病进展或死亡风险降低了38%。但是同样值得关注的是，联合治疗组3级及以上不良事件（AE）的发生率较单药治疗更高。

MARIPOSA研究评估了EGFR/c-MET双特异性抗体埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI Lazertinib在EGFR突变NSCLC中的应用。埃万妥单抗不仅可在胞外结合EGFR，还可抑制MET信号通路，在机理上可能和EGFR-TKI有良好的协同作用。而MARIPOSA研究的结果显示，这种联合模式对比单药TKI延长了PFS，且近期公布的OS数据也令人欣喜，联合治疗可能将OS延长1年以上，这是该领域的重大突破。

然而，以上两种联合模式均需要选择人群。当前的回顾性研究提示，合并高危因素的患者可能更加适合联合治疗策略，例如合并TP53突变、脑转移、肝转移、基线循环肿瘤DNA（ctDNA）丰度较高，或者在治疗后ctDNA未得到良好地清除等。

▌早期可手术患者的围术期治疗：

EGFR突变晚期NSCLC取得了如此多进步的同时，研究者也在不断扩展思路，探索将这些药物应用于早期患者的可能性。对于行手术治疗且携带EGFR突变的患者，ADAURA研究证实，术后辅助靶向治疗可显著延长患者的无病生存期（DFS）以及OS。

此外，临床试验也评估了术前新辅助靶向治疗在EGFR突变NSCLC中的疗效。但从目前的数据来看，新辅助单药靶向治疗的整体病理完全缓解（pCR）率和病理部分缓解（MPR）率均低于在驱动基因野生型中应用化疗联合免疫治疗。为进一步优化早期EGFR突变患者的新辅助治疗策略，多项研究正在开展中。例如，Ⅲ期NeoADAURA研究采用了术前奥希替尼联合化疗方案。同时一些单臂研究也提示，免疫疗法联合立体定向放疗在EGFR突变患者的新辅助治疗中具有一定的应用前景，但该策略仍需通过大型Ⅲ期研究进一步验证。

▌Ⅲ期不可手术患者的治疗：

针对Ⅲ期不可手术的患者，既往标准治疗是同步放化疗后序贯免疫治疗，但PACIFIC研究的亚组分析显示，EGFR敏感突变患者难以从度伐利尤单抗的巩固治疗中获益。因此，LAURA研究进一步评估了这类患者于放化疗后采用奥希替尼作为巩固治疗的疗效，其研究结果也符合对肿瘤生物学行为的认识，即奥希替尼巩固治疗组的PFS较安慰剂组显著延长。对于Ⅲ期不可切除的EGFR突变NSCLC，放化疗后奥希替尼巩固治疗已是目前的标准治疗选择。

▌三代EGFR-TKI的耐药：

尽管EGFR突变NSCLC的靶向治疗取得了较多进展，但三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地出现耐药。目前，EGFR-TKI的耐药机制主要分为EGFR依赖性耐药（On-target）以及EGFR非依赖性耐药（Off-target）。EGFR C797S突变是奥希替尼主要的耐药机制，目前多个靶向C797S突变的药物正在研发中，例如BDTX-1535等。针对Off-target耐药，MET通路的活化是较为关键的耐药途径之一。多项Ⅱ期研究（INSIGHT2研究、CTONG 2008研究等）均证实，MET抑制剂联合EGFR-TKI可有效克服MET过表达/扩增所致的耐药。此外，患者还可能合并HER2过表达/扩增，或其他基因的融合（如RET、ALK、BRAF、FGFR和ROS1等）。一些小样本研究提示，针对这类旁路活化，采用相应的联合治疗可能是一种较为有效的策略。

除以上策略外，当前临床也迎来了更新的选择，近年来抗体药物偶联物（ADC）的发展较为迅速。HER3-DXd、靶向TROP2的Dato-DXd以及国产SKB264等，均在临床研究中显示出一定的疗效。未来，这些药物有望成为EGFR-TKI耐药后的标准治疗选择。此外，免疫联合抗血管生成药也在后线治疗中展现出了潜力。HARMONi-A研究显示，PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗联合化疗，相较于标准化疗显著延长了PFS，并观察到OS的获益趋势。

在未来，还需深入理解肿瘤的异质性，以及在经过靶向治疗后，一些耐药细胞的形成机制和生物学的行为。这对于克服EGFR耐药，以及清除耐药细胞均十分重要。

ALK阳性NSCLC步入长生存时代

Q

ALK融合是NSCLC的另一关键可靶向的驱动基因变异，ALK-TKI已在晚期ALK阳性患者中展现出了显著疗效。能否请您深入解读当前ALK阳性晚期NSCLC的临床研究与诊疗策略？

周斐 教授

尽管首个 ALK抑制剂克唑替尼进入 中国 临床 仅约 10年，但ALK抑制剂已迭代更新至第三代。 第三代 ALK-TKI 洛拉替尼 不仅具有卓越的血脑屏障穿透能力，同时还对一、二代 ALK-TKI耐药后的On-target突变有出色的克服效果。

在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的结果公布，即来自CROWN研究的5年随访数据[3]。既往已公布的数据显示，一线洛拉替尼较克唑替尼显著延长了患者的PFS。本次更新的结果也令人十分振奋，经5年随访，洛拉替尼的中位PFS仍未达到（NR），5年PFS率高达60%。颅内疗效是洛拉替尼的另一亮点，洛拉替尼组的中位颅内进展时间为NR，克唑替尼组为16.4个月，洛拉替尼组5年无颅内进展率高达92%。在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼5年无颅内进展率达96%，114名患者中仅4名在治疗前16个月内出现颅内进展。

在安全性方面，洛拉替尼常见的不良反应为高甘油三酯血症、高胆固醇血症、体重增加等。对于这类脂质代谢的异常，临床可通过运用降脂药物来实现有效控制。随访5年，洛拉替尼并未增加心血管AE的发生风险。对于CNS AE，大多数为1-2级，经过暂停用药，减量用药等可以有效管理控制。

毫无疑问，CROWN研究具有重大意义。2024年5月，CROWN研究全文登刊Journal of Clinical Oncology（JCO）。JCO原文指出，这是晚期NSCLC和所有转移性实体瘤单药分子靶向治疗中报道的最长PFS。该PFS数据，加之颅内疗效及安全性数据，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了前所未有的治疗结果，并为癌症靶向治疗树立了新的标准。

ROS1、KRAS、MET等少见靶点的最新进展

Q

近年来ROS1，KRAS、MET、BRAF等靶点的靶向治疗研究亦取得了进展。能否请您简要介绍一下这些靶点的最新研究成果？此外，展望未来，您认为肺癌靶向治疗领域将如何发展，有哪些值得期待的方向或趋势？

▶ROS1阳性晚期NSCLC

周斐 教授

ROS1是一个相对罕见的靶点，在肺癌患者群体中的发生率仅为1%。尽管如此，目前已有至少4到5种药物可供选择。除克唑替尼、恩曲替尼外，2024年5月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了ROS1-TKI瑞普替尼上市。根据TRIDENT-1研究，瑞普替尼治疗TKI初治患者的ORR为79%，中位PFS为35.7个月[4]。他雷替尼是另一个ROS1-TKI，在TRUST-Ⅰ研究中，他雷替尼治疗初治患者的确认ORR超过90%，中位PFS超过了40个月[5]。

在2024年WCLC上，洛拉替尼后线治疗晚期ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期研究结果公布。独立影像评估（IRC）的ORR为44.6%，颅内ORR为62.5%，中位PFS长达17.9个月[6]。对于ROS1阳性患者而言，洛拉替尼提供了全新的治疗选择。

此外，在2024华夏胸部肿瘤论坛上，《中国ROS1融合阳性NSCLC诊疗现状调研》主要结果揭晓。本次调研是首次从医生和患者双重视角分析了中国ROS1阳性NSCLC患者的诊疗现状，二者结果较为一致，提示中国ROS1阳性NSCLC患者的诊疗已得到大幅提升，但在一些方面仍面临挑战，例如基因检测的实际检测率不足、二线TKI靶向药物有限等。

▶KRAS G12C突变、BRAF V600E突变、MET基因异常的晚期NSCLC：

周斐 教授

KRAS突变NSCLC近年来同样取得了很多进展。2024年8月，NMPA批准了国内首个KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞的二线治疗适应症上市。该适应症获批主要是基于一项单臂Ⅱ期临床试验的结果，在该研究中，氟泽雷塞确认ORR为49.1%，中位PFS为9.7个月[7]。2024年11月，NMPA还批准了另一款国产KRAS G12C抑制剂格索雷塞上市，其Ⅱ期研究数据显示，格索雷塞的ORR为52%，中位PFS为9.1个月[8]。未来，针对KRAS G12C突变，还需进一步探索联合治疗方案，如与SHP2抑制剂、化疗或EGFR单抗联合，以进一步提升疗效。

针对BRAF V600E突变晚期NSCLC，目前标准一线治疗方案为达拉非尼联合曲美替尼。2024年公布的一项研究显示，BRAF抑制剂Encorafenib联合MEK抑制剂Binimetinib在初治患者中的中位PFS达30个月[9]，为该人群提供了新的治疗选择。

MET基因异常的表现形式多样，包括MET 14外显子跳跃突变、MET扩增及过表达。针对MET 14外显子跳跃突变，目前已有多个药物获批，如赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼等。此外，对于EGFR-TKI治疗后继发MET扩增的患者，MET抑制剂联合EGFR-TKI也是一种有效的治疗策略。

未来，靶向治疗领域的发展方向值得期待。首先，需要进一步研发具有更广谱覆盖的和良好脑穿透性的药物。其次，需要进行药物的合理联合，包括与化疗、双特异性抗体以及当前非常热门的ADC药物的联合应用。然而，联合治疗可能带来额外的毒性反应，因此需要探索最适宜的患者人群，以精准筛选出能够从中获益的患者。此外，生物标志物的动态监测将指导未来的治疗决策。目前，ctDNA作为微小残留病灶（MRD）的检测手段，已在术后复发监测和预后评估中取得显著进展。在未来，基于ctDNA的适应性治疗选择有望为患者提供更加个体化的治疗方案。

小结

过去20年，NSCLC的靶向治疗取得了诸多重要的突破和进展，颠覆了NSCLC的临床治疗实践。尽管当前靶向治疗仍然面临着许多挑战，但相信随着创新药物的不断问世、治疗策略的不断更新，以及对肿瘤生物学本质认识的持续深入，NSCLC的治疗还将更上一层楼 。

专家简介

周斐 教授

上海市东方医院 肿瘤科 副主任医师

• 医学博士，副主任医师，副教授，博士生导师

• IASLC 全球多学科实践标准委员会 委员

• 中国抗癌协会青年理事会 青年理事

• 中国医促会胸部肿瘤学分会 委员

• 中国初级保健基金会肺癌专业委员会 秘书

• 上海市抗癌协会青年理事会 青年理事

• 上海市申康青年岗位能手

• 上海市青年科技英才“扬帆”计划

• 上海市“医苑新星”青年医学人才

• “科研达人奖”

• 《中国癌症杂志》、Cancer Drug Resistance 、Cancer Advances青年编委

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参考文献：

[1]Robichaux, J. P. et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC.Nature. 2021 Sep;597(7878):732-737.

[2]Zhou F, Guo H, Xia Y, et al. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb;22(2):95-116.

[3]Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[4]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131.

[5]Li W, Xiong A, Yang N, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.

[6]Chen, H. et al.MA06.05 A Phase II Study of Lorlatinib in Advanced ROS1+ NSCLC Pre-Treated with Crizotinib and Platinum-Based Chemotherapy. Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, S74.

[7]Zhou Q, Meng X, Sun L, et al. Efficacy and Safety of KRASG12C Inhibitor IBI351 Monotherapy in Patients With Advanced NSCLC: Results From a Phase 2 Pivotal Study. J Thorac Oncol. 2024 Dec;19(12):1630-1639.

[8]Saad, M.B. et al. OA13.05 I-SABR-SELECT: A Radiomics-Based Model for Personalized Immunotherapy for Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, S40.

[9]Gregory J. Riely, et al. Updated efficacy and safety from the phase II PHAROS study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC (mNSCLC). 2024 ESMO Abstract LBA56.

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