Nat Biotechnol | 人体代谢全景图揭示药物作用机制

撰文 | 染色体

由于靶向药物在临床开发中经常遭遇较高的失败率，研究者们开始重新关注靶向不明确的药物发现【1】。目前，常见的分子效应分析方法大多依赖于低维度的表型数据，如细胞融合或增殖率的粗略估计，这种方法限制了药物的优化与选择。通过进行更为全面的多维分子分析，比如基因转录、蛋白质及代谢物的测量，能够更全面地捕捉药物的功能性影响【2】。这种分析方式有助于深入理解药物的作用机制 （MoA） 、副作用以及适应反应，从而加速新药的发现，优化临床药物的开发过程，并推动药物组合设计的进展【3】。

近日，来自瑞士巴塞尔大学生物医学系的Mattia Zampieri团队在Nature Biotechnology期刊发表题为A human metabolic map of pharmacological perturbations reveals drug modes of action（药理学扰动下人体代谢图揭示药物的作用模式） 的文章。研究通过高通量非靶向代谢组学分析A549肺癌细胞，发现86%的药物会引起代谢变化，进而揭示了这些药物的未知作用机制。研究还成功识别出了新的糖皮质激素受体激动剂、HMGCR抑制剂和DHODH抑制剂，表明将代谢组学与其他分析方法结合使用，可以显著提高药物发现的效率和准确性。

尽管转录组和蛋白质组分析技术已经成功用于系统地绘制哺乳动物细胞系中大规模的分子药物效应【4】，但目前仍缺乏类似的系统性和直接的药物诱导代谢变化分析。

药物对细胞生长与代谢的影响

研究人员首先考察了1520种化合物对人类KRAS突变肺腺癌细胞系A549的影响，特别关注它们对细胞生长和代谢的作用。这些化合物大多数为FDA批准的非专利药物，广泛应用于多种治疗领域。研究团队使用流动注射分析飞行时间质谱 （FIA-TOFMS） 对药物处理后的细胞提取物进行高通量代谢分析，并通过注释测得的代谢物数据分析药物对代谢的影响。结果表明，虽然大部分化合物并未显著抑制细胞生长，但许多药物显著引起了细胞代谢变化。尤其是与肿瘤治疗相关的药物，不仅展现出强烈的生长抑制作用，同时对细胞代谢也产生了较大影响。在药物代谢变化的范围和强度方面，研究发现药物对代谢的影响非常多样化。研究人员特别关注了药物作用机制与代谢变化之间的关系。通过分析代谢酶靶点与药物的相对位置，研究发现，与药物靶点直接相关的代谢变化通常更为显著。例如，抗肿瘤药物和免疫药物通常直接影响与酶靶点相邻的代谢物，而其他药物，如心血管药物，则主要影响较远的代谢网络位置。通过基因组尺度模型，研究人员还估算了药物与代谢变化之间的距离，发现药物诱导的代谢变化通常在靶点距离较近时最为显著。

药物代谢数据对作用机制与副作用的预测

随后，研究人员探讨了药物代谢变化是否可以帮助预测药物的作用机制，尤其是在药物的代谢相似性方面。研究发现，相同作用机制的药物往往表现出较高的代谢相似性，而不同作用机制的药物则相似性较低。这一发现表明，药物的代谢特征不仅有助于揭示其作用机制，还能帮助识别潜在的副作用或药物重利用机会。为了验证这些结果的广泛适用性，研究人员在不同的癌症细胞系中测试了药物的代谢效应，发现尽管药物在不同细胞系中的效果有所不同，但它们在代谢特征上的相似性相对一致。进一步将药物代谢数据与其他分子数据 （如转录组学、化学基因组学和蛋白质组学） 进行对比时，研究显示不同的生物分子分析技术在预测药物作用机制方面各有优势，且没有单一方法能够全面覆盖所有药物类型。通过这些研究，研究不仅深入揭示了药物代谢机制，还展示了如何利用代谢数据预测药物的作用机制和副作用，为药物开发和重利用提供了新的思路。

综上所述，该研究开发了一种结合高通量显微成像与非靶向代谢组学的分析框架，研究了1,520种药物对2,269种代谢物的影响。研究结果揭示了药物的作用机制及其广泛的多重效应，并为现有药物提供了新的治疗应用，同时也帮助发现了潜在的未知副作用。

https://doi.org/10.1038/s41587-024-02524-5

制版人：十一

参考文献

1. Emmerich, C. H. et al. Improving target assessment in biomedical research: the GOT-IT recommendations.Nat. Rev. Drug Discov.20, 64-81 (2021).

2. Subramanian, A. et al. A next generation Connectivity Map: L1000 platform and the first 1,000,000 profiles.Cell171, 1437-1452 (2017).

3. Duran-Frigola, M. et al. Extending the small-molecule similarity principle to all levels of biology with the Chemical Checker.Nat. Biotechnol.38, 1087-1096 (2020)

4. Mitchell, D. C. et al. A proteome-wide atlas of drug mechanism of action.Nat. Biotechnol.41, 845-857 (2023).

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