乳腺癌治疗新希望！ARX788联合疗法III期试验展现卓越疗效

【导读】这项III期试验旨在比较ARX788和拉帕替尼加卡培他滨治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌（ABC）患者的疗效。

2025年2月17日，NovoCodex Biopharmaceuticals和复旦大学附属肿瘤医院的研究人员在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“ACE-Breast-02: a randomized phase III trial of ARX788 versus lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer”的研究论文。研究结果表明，ARX788作为一种新型ADC，在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中展现出显著的PFS优势和可控的安全性，有望成为T-DXd治疗失败患者的替代选择。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02149-3

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研究背景

抗体-药物共轭物（ADC）的性能可通过一些关键特性得到提高，包括高结构均一性、高稳定性和宽治疗窗口期。在临床前实验中，体外对一组癌细胞系中的T-DM1进行比较后发现，ARX788对HER2阳性和HER2低的细胞系更有效，而对正常心肌细胞则无活性。乳腺癌患者异种移植研究证实，在HER2阳性和HER2低表达肿瘤以及T-DM1耐药模型中，ARX788的抗肿瘤活性比T-DM1更强。在中国进行的一项I期试验显示，ARX788对HER2阳性晚期乳腺癌（ABC）患者有良好的疗效和安全性，在29例既往至少接受过两种抗HER2治疗的晚期患者中，以每3周1.5mg/kg的剂量治疗，客观反应率（ORR）为65.5%，中位PFS为17.02个月。这些结果促成了一项头对头二线试验，将ARX788与拉帕替尼加卡培他滨进行比较，后者在试验设计时已成为中国的标准方案。

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疗效

本文报告的数据来自第2次中期分析（数据截止日期：2022年12月21日），该分析是在240例患者出现疾病进展或死亡后进行的，中位随访时间为11.1个月，双侧α水平为0.0162（停止边界）。BICR评估发现，ARX788组和LC组分别有107例（48.4%）和133例（60.5%）PFS事件。ARX788组的中位PFS明显更长，为11.3个月，而LC组为8.2个月。1年生存率分别为49.3%和30.7%，绝对差异为18.6%。研究者评估的PFS也具有显著性，中位PFS分别为10.7个月和7.1个月。ARX788的PFS获益在所有关键亚组中均可观察到，显示出与总体治疗效果基本一致的积极治疗效果。

ARX788组221例患者中有144例（63.8%）达到ORR，LC组220例患者中有116例（52.7%）达到ORR，两者相差11.1%。ARX788组有5.4%的患者观察到完全应答（CR），LC组为3.6%。ARX788组的中位应答持续时间（DoR）明显长于LC组，分别为12.5个月和8.3个月。

PFS的Kaplan-Meier曲线。

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总结

1. ARX788的临床优势：

ARX788是一种位点特异性、结构均一的抗体药物偶联物（ADC），在III期试验中作为单药治疗显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌（ABC）患者的无进展生存期（PFS）；

与拉帕替尼联合卡培他滨相比，ARX788的中位PFS为11.3个月（对照组为8.2个月），风险比（HR）为0.64（P=0.0006），显示出显著的临床获益；

ARX788在所有关键亚组中表现出一致的疗效，尤其在非内脏转移和既往接受过多种化疗方案的患者中获益显著。

2. 安全性分析：

ARX788的耐受性良好，与治疗相关的不良事件（TRAE）停药率仅为6.8%；

主要毒性为眼部和肺部毒性，其中眼部毒性（如干眼症和视力模糊）发生较早，但通过预防措施（如眼部润滑剂）可有效控制；

间质性肺病（ILD）发生率为32.7%（≥3级为5.9%），早期使用大剂量类固醇可成功逆转ILD，无死亡病例。

3. 与其他ADC的比较：

ARX788的血液学和胃肠道毒性较低，可能与其游离有效载荷血药浓度低有关；

在T-DXd（另一种ADC）治疗背景下，ARX788显示出对T-DM1预处理患者的抗肿瘤活性（ORR为57.1%），为T-DXd治疗失败的患者提供了新的选择。

4. 未来研究方向：

目前正在进行多项临床试验，评估ARX788在HER2低表达、脑转移及新辅助治疗中的潜力；

针对中国和美国患者的试验（如NCT04829604）将进一步验证其疗效和安全性。

参考资料：

1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca. Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).

2.Swain, S. M., Shastry, M. & Hamilton, E. Targeting HER2-positive breast cancer: Advances and future directions. Nat. Rev. Drug Discov. 22, 101–126 (2023).

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