默沙东/第一三共肿瘤新药将入临床，能攻破小细胞肺癌治疗难题吗？

界面新闻记者 | 黄华
界面新闻编辑 | 许悦

2月21日，据国家药监局药品审评中心（CDE）公示，默沙东（MSD）申报的1类新药注射用MK-6070已获得临床试验默示许可，拟开发治疗小细胞肺癌。这意味着，这款在研新药将在中国进入临床研究阶段。

MK-6070是默沙东收购而来的管线，而在收购约7个月后，默沙东和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布在全球范围内联合开发和商业化该管线，默沙东独家保留在日本的权益。也就是，MK-6070目前在中国的权益，将由两家药企共同拥有。

作为在研新药，MK-6070的临床动态之所以备受关注，是因为这一款靶向CD3/DLL3/Albumin 的三抗。其中，无论是作为靶点的DLL3，还是作为组合的CD3/DLL3，都是药物研发的新方向。

另外，在帕博丽珠单抗之后，MK-6070或许也代表着默沙东在肿瘤领域的新尝试。不过，整体而言，MK-6070在国内的开发仍处于非常早期的阶段，后续有较大的不确定性。

MK-6070最早由Harpoon Therapeutics（简称Harpoon）公司开发。Harpoon 2015年成立于美国加利福尼亚州，是一家布局在免疫肿瘤学领域的生物科技公司，专长是开发T细胞接合器。2024年初，默沙东以约6.8亿美元的价格收购了Harpoon，获得了一系列T细胞接合器在研疗法。

2024年8月，默沙东升级了和第一三共的合作。按照默沙东和第一三共的合作条款，两家公司计划在某些小细胞肺癌（SCLC）患者中评估MK-6070与靶向B7-H3的抗体偶联药物DS-7300（ifinatamab deruxtecan）联合使用的效果，并探索其他潜在组合疗法；默沙东将收到1.7亿美元的预付款，两家公司将在全球范围内共同分担研发和商业化费用。2024年12月初，MK-6070在国内递交了的临床申请。

在收购和合作之前，HPN328（MK-6070曾经的代号）于2022年3月就被美国食品药品监督管理局（FDA）授予治疗小细胞肺癌的孤儿药资格。在人类攻克肿瘤的路途上，小细胞肺癌仍属于较为缺乏新机制药物的领域。这也使得以MK-6070为代表的在研新药被寄予厚望。

在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，MK-6070针对小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌癌（NEC）的1/2期临床研究结果也已经发布。数据显示，截至2024年1月5日，来自14个队列的86名患者接受了0.015-24 mg的共14个剂量队列的MK-6070治疗；在给药后24小时内，均观察到细胞因子的短暂增加和T细胞活化，研究人员认为，MK-6070在SCLC、NEC和中具有良好的耐受性和临床活性。

T细胞接合器（TCE）是近些年抗肿瘤领域的治疗热门方向。以MK-6070举例，它是靶向DLL3的T细胞接合器，同时包含3个结合域，用于引导T细胞杀死表达DLL3的癌细胞，包括抗DLL3用于靶向结合、抗CD3用于T细胞结合、抗白蛋白用于延长半衰期。通俗理解，这类药物能直接诱导免疫对肿瘤细胞进行“绞杀”。

从靶点上看，DLL3是一种Notch抑制性配体（注：Notch 信号是造血、免疫细胞分化的关键调节因子之一），并在小细胞肺癌（SCLC）中高度表达。这一靶点早在2006年就被揭示，但由于后来在药物开发过程中遇搓，例如艾伯维（AbbVie）在研产品Rova-T（DLL3 ADC）的临床失败，该靶点热度也随之降温。

不过，2024年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准安进（Amgen）的双抗Tarlatamab（CD3/DLL3）用于治疗小细胞肺癌（ES-SCLC）成为标志性事件。Tarlatamab（CD3/DLL3）也突破了小细胞肺癌领域只有PD-L1作为新机制药物的窘境。另在首年上市的两个季度内，Tarlatamab的销售额突破1亿美元。

从药企近期的一系列动作来看，产业对于DLL3靶点的期待正在重新回归，一些授权交易开始出现，意味着药企打算开启这一领域的投入。

例如，去年12月末，美国IDEAYA Biosciences从恒瑞医药处获得了SHR-4849（DLL3 ADC）除大中华区以外的权益，首付款7500万美元；今年初，罗氏（Roche）直接买断了信达生物IBI3009（DLL3 ADC）的全球权益授，首付款8000万美元。

另外，继如艾伯维Rova-T之后，第二款读出数据的DLL3 ADC在研产品也已出现——去年10月24日，再鼎医药公布了ZL-1310（DLL3 ADC）用于广泛期小细胞肺癌的全球1a期临床研究数据，研究显示ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性。从进度上来看，ZL-1310处在了全球领先的位置。在今年1月，ZL-1310也获得了治疗小细胞肺癌的孤儿药认定。

而对于默沙东而言，尽管帕博利珠单抗凭借着295亿美元的销售成绩保住了2024年的全球药王的地位，但在专利将于2028年到期的危机中，企业仍需要寻找肿瘤领域的新增量。另外，2024年，默沙东在中国市场的销售额是53.9亿美元（注：人用药业务，下同）、全球收入占比为9.4%，前述数据较2023年的67.1亿美元、占比12.5%有较大差距，也显示了默沙东在中国市场存在一定的增长压力。