医脉洞见丨王嘉教授：BRCA1/2胚系突变乳腺癌的诊疗全景与未来挑战

前言

乳腺癌是全球女性健康的重大威胁，根据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2022年全球乳腺癌新发病例高达230万，死亡病例67万。BRCA1/2作为关键的抑癌基因，其突变与乳腺癌的发生、治疗及预后密切相关。约有5%~10%的乳腺癌患者携带BRCA1/2胚系突变，在家族性乳腺癌中这一比例更高（20%~25%）。随着基因检测技术的普及和PARP抑制剂的应用，BRCA1/2胚系突变乳腺癌的诊疗模式正在经历变革，但检测标准、手术决策及治疗策略等方面仍存在争议。医脉通特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授总结BRCA1/2胚系突变的致病机制、临床特征及治疗进展，以期为临床实践提供参考。

致病机制与检测

BRCA1（17q21）和BRCA2（13q12）基因编码的蛋白质在DNA同源重组修复（HRR）过程中起着关键作用。当DNA双链断裂（DSBs）发生时，BRCA1蛋白与MRN复合体（MRE11、Rad50、Nbs1）协作切割断裂末端；而BRCA2蛋白则介导Rad51蛋白加载至单链DNA，从而启动精准修复。若BRCA1或BRCA2基因发生突变，会导致同源重组修复缺陷（HRD），进而损害基因组稳定性，显著增加乳腺癌的风险。研究表明，BRCA1和BRCA2胚系突变携带者至70岁时，累积患乳腺癌风险分别高达57%和49%。

BRCA1/2胚系突变检测多采用二代测序技术，检测样本包括血液和唾液等。根据《基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识（2024版）》，突变分为以下五类：

• 致病性（5类）：致病可能性>0.990；

• 可能致病性（4类）：0.950~0.990；

• 意义未明（3类）：0.050~0.949；

• 可能良性（2类）：0.001~0.049；

• 良性（1类）：<0.001。

检测结果需结合家族史和临床表型进行综合解读，以指导精准干预。

临床特征

携带BRCA1/2胚系突变的乳腺癌患者具有独特的临床特征。根据中国队列研究显示，携带BRCA1突变和BRCA2突变的乳腺癌患者确诊中位年龄分别为42.8岁和45.1岁，显著低于非携带者（51.0岁）。此外，BRCA1/2胚系突变与卵巢癌、前列腺癌等多种癌症存在关联。

从分子分型的角度来看，约60%~80%的BRCA1突变乳腺癌为三阴性乳腺癌（TNBC），而BRCA2突变乳腺癌则多呈激素受体阳性。在预后方面，荟萃分析显示BRCA1突变患者的总生存期（OS）较差（HR=1.30），然而POSH前瞻性队列研究（n=2733）显示，携带突变与非突变者之间的OS无显著差异（10年OS率73.4% vs. 70.0%）。因此，BRCA1/2胚系突变尚不能作为乳腺癌独立预后因子，需结合肿瘤分期和分子分型进行综合评估。

治疗进展

手术治疗

手术治疗是BRCA1/2胚系突变乳腺癌的重要环节。保乳手术的争议主要集中在复发风险与生存获益之间的平衡。多项研究显示，BRCA1/2胚系突变乳腺癌患者在保乳术后同侧复发率较非携带者更高（10年风险12%~27% vs. 4%~9%）。然而，国内一项研究的随访数据显示，BRCA1/2突变与未突变患者在保乳术后的同侧肿瘤复发率无显著性差异（P=0.16）。此外，研究表明与接受保乳手术的患者相比，接受全乳切除术的患者在远处复发率和OS等方面无显著差异，提示手术方式对BRCA1/2胚系突变乳腺癌患者的生存无显著影响。2020年ASCO/SSO指南指出，BRCA1/2胚系突变并非保乳手术的禁忌，需进行个体化评估。

对侧乳房预防性切除可降低BRCA1/2胚系突变乳腺癌患者的对侧乳腺癌风险，但对提高生存获益的证据不足。荷兰的一项研究显示，对侧乳房预防性切除可将BRCA1/2突变乳腺癌患者的15年OS率提高12%（86% vs. 74%），然而POSH研究却未发现类似的生存获益。《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》建议，对于高危患者（如组织学分级、细胞增殖指数较高，且激素受体表达阴性）可考虑预防性切除。同时，BRCA-CRisk等风险预测模型可能成为筛选潜在获益人群的重要工具。

系统治疗

在BRCA1/2胚系突变乳腺癌的系统治疗方面，铂类药物和PARP抑制剂的进展尤为突出。在晚期TNBC领域，TNT研究显示接受卡铂治疗的BRCA1/2胚系突变患者的客观缓解率（ORR）为68.0%，显著优于使用多西他赛的患者（33.3%）。在早期新辅助治疗中，GeparSixto试验显示卡铂提高了TNBC患者的病理学完全缓解（pCR）率，但对BRCA突变者未显示额外获益（65.4% vs. 66.7%）。因此，对于BRCA1/2胚系突变乳腺癌患者，铂类药物在晚期治疗中已显示出显著的临床获益。然而，在早期新辅助治疗方面，目前的证据仍不充分，尚需进一步的研究和验证。

PARP抑制剂通过“合成致死”效应发挥疗效。在OlympiAD研究中，接受奥拉帕利治疗的BRCA1/2胚系突变晚期乳腺癌患者，其中位PFS延长至7.0个月（化疗对照组为4.2个月），OS较对照组也延长了2.2个月。此外，OlympiA试验结果显示，奥拉帕利辅助治疗1年可将早期高危患者的4年总生存率提高至89.8%（对照组为86.4%）。这表明PARP抑制剂在早期辅助治疗中同样为BRCA1/2胚系突变乳腺癌患者提供了新的治疗选择。NCCN乳腺癌指南（2024版）推荐将PARP抑制剂作为BRCA1/2胚系突变晚期乳腺癌患者的一线治疗选择，并优先考虑将其应用于早期高危患者的辅助治疗。

筛查、随访监测管理及化学预防

为了更好地预防BRCA1/2胚系突变相关的乳腺癌，筛查和随访管理需进一步优化。《NCCN遗传/家族高风险评估-乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌临床指南（2020版）》建议，对确诊年龄≤45岁或45~65岁但伴有危险因素的乳腺癌患者，或≤65岁的TNBC患者，应常规检测BRCA1/2基因，然而现行标准可能遗漏13%的携带者。《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》则强调，推荐≤40岁发病、≤60岁发病的TNBC、男性乳腺癌及家族史人群等进行BRCA筛查。

在携带BRCA1/2胚系突变人群的监测方面，核磁共振成像（MRI）的灵敏度显著优于乳腺钼靶和乳房超声检查。NCCN乳腺癌指南推荐携带BRCA1/2胚系突变的女性从25岁起每年进行MRI乳腺癌筛查。

在化学预防方面，选择性雌激素受体调节剂以及芳香化酶抑制剂等可以降低女性原发性乳腺癌的发生率；此外，研究表明，使用他莫昔芬可将BRCA1/2胚系突变患者的对侧乳腺癌风险降低（RR=0.56）。然而，针对健康携带者的化学药物预防的长期获益仍需进一步验证。

未来，随着基因检测成本的下降和筛查的普及，中国BRCA1/2胚系突变数据库将逐步得到完善。目前，规范检测流程、统一临床决策标准、建立遗传咨询门诊等是亟需解决的问题。通过对中国人群进行长期随访，结合风险预测模型，有望推动精准治疗和个体化预防的实现。

专家简介

王嘉 教授

• 主任医师 教授 硕士研究生导师 医学博士 博士后

• 大连医科大学附属第二医院乳腺外科 副主任

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国抗癌学会乳腺癌整合防筛专业委员会常委

• 辽宁省医学会乳腺外科分会常委

• 辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员

撰稿：王嘉教授

审校：KIKI

排版：KIKI

执行：KIKI

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