张晓实&文习之教授：免疫时代下肢端黑色素瘤患者生存获益与脑转移挑战

引言

肢端黑色素瘤是一种强侵袭性的皮肤恶性肿瘤，传统治疗手段往往难以取得理想的疗效。近年来，随着免疫检查点抑制剂的兴起，PD-1抑制剂在黑色素瘤治疗中展现出显著的治疗潜力。本期中山大学肿瘤防治中心文习之教授分享了一例BRAF野生型肢端黑色素瘤患者经一线特瑞普利单抗单药治疗成功实现靶病灶完全缓解（CR）的病例，为肢端黑色素瘤的治疗带来了新的希望。然而，治疗过程中出现的脑转移问题也提示了晚期黑色素瘤患者生存仍面临诸多桎梏。中山大学肿瘤防治中心张晓实教授将从该病例出发探讨肢端黑色素瘤脑转移的治疗方案选择与思考。

病例撰写专家

文习之 教授

• 副主任医师 医学博士 硕士生导师

• 中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心

• 广东省抗癌协会黑色素瘤专业委员会秘书

• 广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书

• 广东省临床医学学会肉瘤专业委员会秘书

• 从事肿瘤内科临床工作10余年，擅长肿瘤免疫治疗，黑色素瘤及肉瘤内科治疗。主持并参与多项国家自然科学基金。在肿瘤免疫治疗、黑色素瘤及肉瘤方面发表第一作者论文10余篇

病例介绍

一

基本情况

• 基本信息：男性，58岁；

• 既往史：乙肝病毒携带者，无心脏病、糖尿病、高血压基础病史；

• 现病史：2021年4月因“左足底黑斑伴溃疡5月”于当地医院行足底肿物活检。病理诊断示，恶性黑色素瘤，Ⅳ级（Clark分级），Breslow厚度约为2mm。未见脉管内瘤栓及神经束侵犯，皮肤表面未见溃疡形成。2021年4月PET-CT示：左足恶性黑色素瘤伴左腹股沟淋巴结转移。

二

病情简介

患者于2021年5月在中山大学肿瘤防治中心就诊，全麻下行左足底肿物扩大切除术+左腹股沟淋巴结清扫术+腹壁取皮游离植皮术。

• 术后病理示：左足大体符合恶性黑色素瘤，垂直生长期，核分裂象易见（3个/mm2），Ⅳ级（Clark分级），Breslow厚度约为3.5mm。肿瘤浸润淋巴细胞有但不活跃，皮肤表面见溃疡形成，表皮层及真皮层见微卫星病灶，未见明确坏死，未见脉管内瘤栓及神经束侵犯。基底及切缘未见癌。左腹股沟淋巴结（7/21）见肿瘤转移。分子诊断示：BRAF基因V600E与V600K突变检测均阴性。

• 术后诊断：左足底肢端型黑色素瘤T3bN3bM0，ⅢC期，BRAF V600野生型。

• 2021年7月20日复查CT平扫+增强：左侧髂血管旁、左侧腹股沟术区数个淋巴结影，考虑转移可能。颅脑CT未见异常。

• 2021年7月22日超声引导下左腹股沟区淋巴结穿刺活检，术后病理：左侧腹股沟淋巴结恶性黑色素瘤转移。

• 临床诊断：左足底肢端型黑色素瘤术后区域淋巴结复发，T3bN3bM0，ⅢC期，BRAFV600野生型。
  

三

治疗经过

第一轮治疗经过与疗效评估

• 2021年7月26日，患者经筛选入组“一项考察重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液(JS001，特瑞普利单抗)对比达卡巴嗪一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤的随机、对照、多中心Ⅲ期临床研究”，并随机至试验组。

• 2021年8月5日-2022年4月8日，行特瑞普利单抗240mg治疗18程，最佳疗效评价为CR。治疗期间发生白癜风与轻度皮肤瘙痒。

图1.CT影像学变化

第二轮治疗经过与疗效评估

• 2022年4月8日，患者出现头晕、呕吐症状，急查头颅CT。结果示，双侧大脑半球多发结节，考虑脑转移。评价为疾病进展（PD），患者退出临床研究。

• 2022年4月25日-2022年5月5日，行全脑+局部推量放疗，肿瘤靶区（GTV） 4500cGy/450cGy/10F，临床靶区（CTV）3000cGy/300cGy/10F。同期口服替莫唑胺140mg Qd，服药21天，休7天。

• 2022年5月8日，复查 CT提示颅外病灶稳定。

• 2022年5月30日，复查颅脑MRI提示脑转移灶较前缩小。

• 2022年6月20日-2024年1月，患者于当地医院继续接受替莫唑胺+特瑞普利单抗治疗，耐受良好。

• 定期复查，颅外无病灶，脑转移病灶控制稳定，合并放射疗后脑水肿及脑坏死。目前仍在随访中。
  

图2.颅脑MRI影像学变化

四

治疗回顾

图3.患者治疗回顾

专家点评

病例点评专家

张晓实 教授

• 医学博士，教授，主任医师，博士生导师

• 中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专委会副主任委员

• 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会副主任委员

• 中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家

• 广东省抗癌协会黑色素瘤专委会第一届和第三届主任委员

• 广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员

• 广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会主任委员

• 广东省健康管理学会肿瘤防治分会副主任委员

• 广东省抗癌协会皮肤肿瘤专委会顾问

• 擅长黑色素瘤综合治疗和实体瘤的免疫治疗。曾负责国家自然科学基金3项，省级科研课题5项，主编出版专著《肿瘤生物治疗学》、《黑色素瘤基础与临床》、《黑色素瘤》、《结直肠癌免疫治疗学》和《肿瘤药物治疗方案及综合治疗评价》，在Nature Communications、Lancet Oncology、Cell Research、Signal Transduct Target Ther、Autophagy、J Clinic Invest和J Natl Compr Canc Netw等著名医学杂志发表SCI收录论文100余篇。
  

本例患者为BRAF野生型肢端黑色素瘤合并盆腔淋巴结转移，虽然其靶病灶经PD-1抑制剂单药一线治疗实现CR，但患者在治疗第8个月时出现中枢神经系统症状，经急诊筛查发现多发脑转移，而颅外病灶持续CR。脑转移是晚期黑色素瘤的常见进展方式，约 40%-60%的晚期黑色素瘤患者会发生脑转移。由于血脑屏障（BBB）的存在，传统治疗手段效果较差，预后不佳。近年来，免疫检查点抑制剂、靶向治疗（BRAF/MEK抑制剂）以及放疗（立体定向放射外科［SRS］/全脑放疗［WBRT］）的应用，显著改善了脑转移黑色素瘤患者的生存情况。前瞻性研究显示PD-1抑制剂与PD-1联合CTLA-4抑制剂在无症状脑转移患者中的疗效与颅外相似，双免联合对脑转移的疗效更优。对于降低脑转移发生率，现有研究已展现初步结果，如CheckMate-067研究提示接受双免联合治疗的患者后续脑转移的发生率显著低于单免人群；CheckMate-204研究显示，在无症状性脑转移患者中，联合免疫检查点抑制剂治疗的总缓解率（ORR）高达55%，显著延缓了颅内病灶的进展，并减少了新发脑转移的发生，但免疫检查点抑制剂是否能降低晚期黑色素瘤脑转移的发生率仍不明确，未来仍需大样本研究。由于脑转移病灶大小、数量、是否合并中枢症状对治疗决策及疗效存在显著影响，仍建议患者治疗过程中规律行颅脑MRI筛查，针对脑转移做到早发现、早处理以改善预后。此外，在免疫长生存时代，放疗后脑水肿及脑坏死给长期管理提出了挑战，需关注相关并发症。

审校：Felicia

排版：Uni

执行：Faline

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