Cell | 刘陈立/肖意传团队揭示合成生物细菌肿瘤疗法关键原理

将细菌应用于癌症治疗的研究可追溯至19世纪60年代。然而，由于当时细菌疗法的安全性、可控性和疗效难以保证，再加上放疗、化疗等更为直接杀伤肿瘤的治疗方法的出现和广泛临床应用，细菌肿瘤疗法相关研究在随后的几十年里陷入了停滞。长期以来，几个关键问题一直困扰着科学家：细菌怎么逃避先天免疫系统的攻击？细菌如何只在肿瘤内激发抗肿瘤免疫？如何确保细菌疗法的安全性？这些问题成为了细菌疗法迈向临床应用的瓶颈。

近年来，合成生物学领域的快速发展催生了多种新型抗瘤细菌，为肿瘤免疫治疗领域开辟了崭新的研究方向。利用合成生物技术改造的细菌，深入阐明这些不同的效应如何协调共存，系统解析细菌与宿主免疫系统间的相互作用的分子机制，不仅是推进合成细菌理性设计的理论基础，更是充分释放其作为活体药物治疗潜力的重要前提。

2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院研究员、定量合成生物学全国重点实验室主任刘陈立团队牵头，联合中国科学院上海营养与健康研究所研究员肖意传团队在Cell杂志在线发表了题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究成果。该研究将定量合成生物学的研究思路应用于细菌治疗肿瘤的研究中，利用具有靶向定植和抗瘤疗效的合成细菌，定量分析细菌与肿瘤相互作用的关键因素及其互作机制。通过建立数学模型并结合一系列定量实验，他们发现细菌利用肿瘤内免疫细胞白介素-10受体（IL-10R）表达高，而正常组织内的免疫细胞表达低的特性，巧妙地实现了“既靶向实体肿瘤，又躲避先天免疫系统，还杀伤癌细胞”的三重目标。这一单一机制的发现为新一代合成细菌疗法的理性设计提供了重要指导，是定量合成生物学在生物医药领域的一次生动示范。

研究团队首先以沙门氏菌为底盘细胞，构建了一种能在肿瘤组织中高效存活并大量增殖、而在正常组织内被快速清除的合成菌株。他们发现，合成细菌在结肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种疾病动物模型上具有很好的治疗效果。随后，在对多种关键细胞因子进行筛选后，研究团队发现，在细菌治疗肿瘤的过程中，白介素-10（IL-10） 对于细菌发挥疗效至关重要。进一步通过定量研究，研究团队发现IL-10R在肿瘤中的CD8+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上高表达，并证明了这种特性对于肿瘤内的免疫细胞在细菌介导下发挥各自的作用不可或缺。相反，正常组织中免疫细胞因为IL-10R水平低，细菌与这些免疫细胞的相互作用就与肿瘤中的不同，并且细菌也会很快被中性粒细胞清除。

结合数学模型与定量实验，团队揭示了免疫细胞表面的IL-10R表达存在一种“迟滞效应”，即当免疫细胞接受高浓度IL-10的刺激时，IL-10通过IL-10R激活STAT3，STAT3结合IL-10R启动子激活IL-10R表达，从而形成IL-10/IL-10R正反馈回路，形成的非线性“迟滞效应”特性会促使细胞高表达IL-10R，即便降低外界IL-10的浓度，IL-10R的表达依然可以维持在较高的水平，形成一种记忆效应。配合肿瘤在形成过程中的IL-10的短暂升高再降低的现象，“迟滞效应”的发现首次揭示了肿瘤内的免疫细胞高表达IL-10R背后的分子原理。

利用肿瘤内的免疫细胞高表达IL-10R的特性，合成细菌能够通过结合Toll样受体4 （TLR4） 刺激肿瘤内的巨噬细胞，使其产生更多的IL-10，这些新生成的IL-10能够激活肿瘤中原本“沉睡”的一类免疫细胞——肿瘤内组织驻留记忆CD8+ T细胞（CD8+ TRM cells） ，使其恢复杀伤肿瘤细胞的能力。同时，在细菌治疗肿瘤的过程中，IL-10能够降低肿瘤相关中性粒细胞 （TANs） 的运动能力，从而减缓其对瘤内细菌的清除。同时，团队发现细菌不是通过传统认为的趋化靶向肿瘤，而是在肿瘤和正常组织中的差异化生长造成的肿瘤“靶向”。这些结果展示了细菌在靶向实体瘤的同时，又要“自保”（逃避免疫），还实现“杀敌”（杀伤肿瘤）的关键机制。从而回答了“为什么细菌能激活‘抗瘤免疫’，同时逃避‘抗菌免疫’”这一长久困扰细菌治疗肿瘤领域内的关键科学问题。

图1：IL-10R迟滞效应导致了肿瘤微环境内的免疫细胞IL-10R高表达特性，细菌利用这一特性，同时实现了其避免被中性粒细胞快速清除，并激活肿瘤内组织驻留记忆CD8+ T细胞高效杀伤癌细胞。

2024年，刘陈立与赵国屏在《自然综述：生物工程》上首次阐释了“定量合成生物学”的研究范式和学科内涵，而这项利用合成细菌发现定量规律的工作生动展示了定量合成生物学第二研究范式的特点与潜力。在“合成”细菌治疗肿瘤的过程中，涌现了“既要又要还要”的“非预期功能”，而这正是定量合成生物学发现细菌治疗肿瘤新原理的契机。一旦理解了原理，人们就能基于这些原理设计出更复杂的合成系统，进一步推动生命科学的进步。

刘陈立和肖意传为本文共同通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院前博士后常志广、郭旋；中国科学院深圳先进技术研究院研究员李雪飞、博士后臧中盛；中国科学院上海营养与健康所毕业博士研究生王艳为论文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.002

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