张锋最新Science论文：发现新的基因编辑工具，还用上了AI大语言模型

导读

在基因编辑领域，科学家一直在寻找更高效、更灵活的工具。

近日，华人明星科学家张锋及其团队有了最新发现，他们通过深入挖掘自然的多样性，发现了新的基因编辑系统—TIGR系统。

这一发现有望为基因编辑工具箱增添新的工具利器，并简化基因编辑疗法的递送。

林 岩 | 编译

2月27日，张锋及其团队在Science杂志上发表了最新研究成果，发现了一种古老的向导RNA——TIGR系统。

TIGR（Tandem Interspaced Guide RNA）系统是一种古老的RNA引导系统，该系统利用RNA引导蛋白质定位到DNA的特定位置，并能够重新编程以靶向任何感兴趣的DNA序列。

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TIGR系统的独特优势

与CRISPR等其他RNA引导系统相比，TIGR系统不仅模块化程度高，而且结构紧凑，这在治疗应用中具有显著优势。

TIGR系统的核心在于其模块化设计。研究人员发现，TIGR相关蛋白（Tas蛋白）具有一个共同的RNA结合组件，能够与RNA引导序列相互作用，从而精准定位到基因组中的特定位置，一些Tas蛋白还包含一个DNA切割模块，可以在目标位置切割DNA。

这种模块化设计为工具开发提供了便利，研究人员可以通过替换或添加功能模块来优化天然Tas蛋白的功能。

“这是一个非常多功能且灵活的RNA引导系统，”张锋表示。

张锋教授是麦戈文研究所和霍华德·休斯医学研究所的研究员，同时也是博德研究所的核心成员。他的团队此前曾将细菌CRISPR系统改造成基因编辑工具，彻底改变了现代生物学的研究方式。

此次发现的TIGR系统，则是他们在自然多样性中探索的又一重要成果。

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从CRISPR到TIGR：挖掘自然多样性的力量

为了寻找新型可编程系统，研究团队从CRISPR-Cas9蛋白的结构特征入手，重点关注其与RNA引导序列结合的部分。

这一特征是Cas9成为强大工具的关键。“RNA引导的特性使其易于重新编程，因为我们知道RNA如何与DNA或其他RNA结合。”张锋说道。

研究团队通过分析数亿个已知或预测结构的生物蛋白质，寻找与Cas9具有相似结构域的蛋白质。为了发现更多远缘相关的蛋白质，他们采用了迭代搜索策略，从Cas9出发，发现了一种名为IS110的蛋白质，随后进一步聚焦于其RNA结合的结构特征，并重复搜索过程。

最终，他们利用人工智能技术对搜索结果进行分类，发现了TIGR-Tas系统。张锋实验室的计算生物学家Guilhem Faure解释道：“在进行迭代式深度挖掘时，所得结果可能极为多样，使用依赖于保守序列的标准系统发育方法难以分析。”利用蛋白质大型语言模型，研究团队能够根据可能的进化关系将他们发现的蛋白质聚类成组。其中一组与其他组截然不同，其成员尤为引人注目，因为它们由具有规则间隔重复序列的基因编码，这些序列让人联想到CRISPR系统的一个关键组成部分。这些就是TIGR-Tas系统。

张锋及其团队对数十种Tas蛋白进行了实验，证明其中一些可以被编程来在人类细胞中对DNA进行靶向切割。在考虑将TIGR-Tas系统开发为可编程工具时，这些特征让研究人员备受鼓舞，这些特征可能使这些工具更加灵活和精确。

张锋表示：“大自然拥有惊人的多样性，我们一直在探索这种多样性，以发现新的生物机制，并将其应用于操控生物过程的不同场景中。”

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TIGR-Tas系统的潜力与应用前景

此项研究，科研人员发现了超过20000种不同的Tas蛋白，这些蛋白主要存在于感染细菌的病毒中。每个基因的重复区域（TIGR阵列）编码的RNA引导序列与蛋白质的RNA结合部分相互作用。一些Tas蛋白的RNA结合区域与DNA切割模块相邻，而另一些则可能通过结合其他蛋白质来引导它们靶向DNA。

实验表明，部分Tas蛋白可以在人类细胞中对DNA进行靶向切割。与CRISPR系统不同，TIGR-Tas蛋白不需要特定的PAM（protospacer adjacent motifs）序列来定位目标DNA。

理论上，基因组中的任何位点都可以成为靶点。此外，TIGR系统具有“双引导系统”，能够与DNA双螺旋的两条链相互作用，确保其仅在RNA引导的特定位置发挥作用。

Tas蛋白的紧凑结构也是其一大优势。它们的平均大小仅为Cas9的四分之一，这使得它们在治疗应用中更易于递送，从而克服了基因编辑工具在临床应用中的一大障碍。

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未来研究方向

目前，张锋团队正在研究TIGR系统在病毒中的自然功能，并探索其在研究和治疗中的应用潜力。他们已经确定了一种在人类细胞中起作用的Tas蛋白的分子结构，并将利用这些信息进一步提高其效率。

此外，他们还发现TIGR-Tas系统与人类细胞中的某些RNA加工蛋白之间存在联系。“我认为这些关系值得进一步研究，这可能帮助我们更好地理解这些系统在人类细胞中的作用。”张锋表示。

TIGR系统的发现不仅为基因编辑领域带来了新的工具，也为未来的基因治疗提供了更多可能性。

随着研究的深入，这一古老而强大的RNA引导系统有望在医学和生物学领域发挥更大的价值。

参考资料

An ancient RNA-guided system could simplify delivery of gene editing therapies

https://news.mit.edu/2025/ancient-rna-guided-system-could-simplify-delivery-gene-editing-therapies-0227

青科沙龙第142期 | Nature Neuroscience-病理性α-突触核蛋白从肾脏向大脑的播散促进帕金森病的进展

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