2025 NCCN乳腺癌指南更新！双靶、ADC全面升级，开启治疗新纪元

*仅供医学专业人士阅读参考

治疗选择持续扩充，谁将成为下一个中流砥柱？

撰文 | Sonia

美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南迎来2025年首版大幅度更新！此次修订涵盖导管原位癌（DCIS）、早期及晚期乳腺癌的诊疗全流程，涉及手术策略、放疗方案、系统治疗推荐等多项关键内容。医学界小编特对本次更新中涉及药物治疗方案的部分内容进行了重点整理与解析，以飨读者。

HER2+乳腺癌：双靶治疗应用场景不断拓展

在本次2025.V1版更新中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案拓展了新的应用场景：

• 在HER2+pT1c-pT3浸润性乳腺癌中，新增对帕妥珠单抗用于系统辅助治疗的建议：建议辅助化疗联合曲妥珠单抗（1类），（pT2-3可±帕妥珠单抗）和内分泌治疗【BINV-5】。

• ER和/或PR+/HER2+复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）绝经/绝经前接受卵巢消融或抑制的乳腺癌患者全身治疗，新增建议：如果治疗初始采用化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，化疗停止后，可在内分泌治疗中加入曲妥珠单抗+帕妥珠单抗【BINV-P-3】。

图1：2024.V6版中HR+/HER2+浸润性乳腺癌系统辅助治疗【BINV-5】

图2：2025.V1版中HR+/HER2+浸润性乳腺癌系统辅助治疗【BINV-5】（黄色为本次更新部分）

曲妥珠单抗和帕妥珠单抗分别为第一代和第二代HER2靶向药物，曲妥珠单抗可以单药使用，帕妥珠单抗一般与曲妥珠单抗联合使用。PEONY研究是一项III期临床研究，纳入了既往未接受过化疗、原发肿瘤大小>2cm的早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者，相比较曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂组，曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗组患者病理完全缓解（pCR）率更高（39.3%vs21.8%），3年无事件生存（EFS）率和5年EFS率均更高（88.9%vs79.7%，95%CI：0.29-18.1，P=0.043和84.8%vs73.7%，95%CI：1.2-21.0，P=0.027）[1-2]。这项研究为HER2双重阻断策略（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）用于HER2+乳腺癌患者的系统治疗提供了有力的证据支持。

转移性乳腺癌：新型标志物和新兴疗法升级

在本次2025.V1版更新中，奈拉替尼/厄达替尼新增为IV期(M1)乳腺癌患者的新兴生物标志物和新疗法。

• 将奈拉替尼±曲妥珠单抗/氟维司群升级为2A类推荐。【BINV-Q-8】

在2024.V6版指南中，奈拉替尼±曲妥珠单抗/氟维司群作为既往接受过CDK4/6抑制剂的存在HER2激活突变的ER+/HER2-的M1期乳腺癌患者的2B类治疗推荐，而在本次更新中，该方案被升级为2A类治疗推荐。

SUMMIT研究是一项II期篮子研究，2023年发表在Annals of Oncology（IF：50.5）[3]。该项研究探索了三种方案，即奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗（N+F+T）或F+T或单独T，用于既往接受过CDK4/6i的HR+/HER2-、具有HER2激活突变的转移性乳腺癌的治疗。结果发现，在接受N+F+T方案的57例患者中，研究者评估的客观缓解率[ORR，包括CR或部分缓解（PR）]为39%（95%CI：26%~52%），中位缓解持续时间(DoR)为14.4个月 (95%CI：6.4~21.7)，中位无进展生存（PFS）为8.3个月(95%CI：6.0~15.1)，而在氟维司群单药治疗组或F+T组中均未观察到CR或PR。

图3：2024.V6版指南中关于IV期(M1)乳腺癌患者的新兴生物标志物和新疗法的推荐

图4：2025.V1版指南中关于IV期(M1)乳腺癌患者的新兴生物标志物和新疗法的推荐（黄色为本次更新部分）

• 新增：新增厄达替尼为2B类推荐。【BINV-Q-8】

在本次更新中，厄达替尼被新增为所有具有FGFR1-3融合/突变M1期患者的2B类治疗推荐。厄达替尼是一种口服选择性泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。在2023年发表在Lancet Oncol（IF=41.6）上的单臂、II期RAGNAR研究初步证实了厄达替尼在包括乳腺癌在内的16种实体瘤中的疗效[4]。2024年ASCO年会上发表的RAGNAR 研究更新数据证实，在有FGFR1-4 变异（突变或融合）且在用尽标准疗法后疾病进展的乳腺癌患者中， 研究者评估的ORR和疾病控制率分别为 38%（95% CI：15-65）和69%（95% CI：41-89），中位DoR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为6.9个月、5.7个月和 8.9个月[5]。

奥拉帕利成为BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者辅助治疗新选择

在本次更新中，奥拉帕利在HR-/HER2-浸润性乳腺癌患者中扮演了重要角色，若患者携带种系BRCA1/2突变，则推荐接受辅助奥拉帕利治疗。【BINV-10】

图5：2024.V6版指南中关于HR-/HER2-患者系统辅助治疗的推荐

图6：2025.V1版指南中关于HR-/HER2-患者系统辅助治疗的推荐（黄色为更新部分）

奥拉帕利是一种PARP抑制剂。OlympiA研究是一项III期、双盲、平行、安慰剂对照、多中心临床试验，比较了奥拉帕利与安慰剂作为辅助治疗对BRCA突变高风险HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。2024圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了OlympiA研究的6年随访结果，在三阴性乳腺癌患者中，奥拉帕利组的6年无浸润性疾病生存（iDFS）率为80.0%，安慰剂组为70.8%（HR=0.652,95%CI 0.526-0.805）[6]。

阿贝西利+氟维司群+曲妥珠单抗新增为HER2+晚期乳腺癌患者后线治疗选择

本次更新中，新增阿贝西利联合氟维司群和曲妥珠单抗作为HER2+复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌患者后线全身治疗的2B类推荐。【BINV-Q-4】

图7：2024.V6版指南中关于针对复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌的系统治疗推荐【BINV-Q-4】

图8：2025.V1版指南中关于针对复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌的系统治疗推荐（黄色为修改部分）【BINV-Q-4】

MonarcHER研究是一项II期临床试验，在ER阳性、HER2阳性的、不可手术切除的、局部晚期的、复发性或转移性晚期乳腺癌患者中，随机分至A组（阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群）、B组（阿贝西利+曲妥珠单抗）或C组（标准化疗+曲妥珠单抗），A组和C组的PFS存在显著差异（8.3个月vs5.7个月，HR 0.67，p=0.051）。B组和C组之间的PFS无明显差异（p=0.77）[7]。

ADC药物在晚期乳腺癌全身治疗中持续发力

• 在HR+/HER-伴内脏危象或内分泌难治性复发性不可切除(局部或区域)或IV 期(M1)乳腺癌的全身治疗中，德曲妥珠单抗（T-DXd）新增为无BRCA1/2 突变和/或HER2低表达（IHC 0+、1+或2+/ISH-）患者一线治疗的其他推荐方案【BINV-Q-2】。

图9：2024.V6版指南中关于针对复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌的系统治疗推荐【BINV-Q-2】

图10：2025.V1版指南中关于针对复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌的系统治疗推荐【BINV-Q-2】

DESTINY-Breast04研究是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者取得阳性结果的III期临床试验，2023年ESMO大会上公布的数据显示，既往接受过1-2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和（或）转移性乳腺癌患者中，在HR+队列人群中，T-DXd组经BICR评估的mOS达23.9个月，而医生选择的化疗方案（TPC）组为17.6个月（HR=0.69），与接受TPC的患者相比，接受T-DXd的患者死亡风险降低了31%[8]。

• 新增Dato-DXd用于HER2低表达复发性不可切除（局部或区域）或IV期 (M1)乳腺癌，且不适合德曲妥珠单抗治疗患者的二线全身治疗的2A类其他推荐方案【BINV-Q-2】。

图11：2024.V6版指南中关于针对复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌的系统治疗推荐【BINV-Q-2】

图12：2025.V1版指南中关于针对复发性不可切除（局部或区域）或IV期（M1）乳腺癌的系统治疗推荐【BINV-Q-2】

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种靶向Trop-2的ADC药物。III期TROPION-Breast01研究评估了Dato-DXd相较于研究者选择的化疗方案（ICC）在不可手术或转移性HR+/HER2‒乳腺癌患者的疗效，2024年披露的数据显示，与ICC相比，Dato-DXd显著降低了进展或死亡风险[按BICR风险比（HR）计算的PFS，0.63（95%CI，0.52至0.76）；P<.0001]，尽管OS数据尚不成熟，但观察到有利于Dato-DXd的趋势[HR，0.84（95%CI，0.62至 1.14）][9]。然而，此次指南更新中也指出，由于Dato-DXd在TROPION-Breast01研究中尚未达到OS终点，因此被列为不适合德曲妥珠单抗治疗患者的其他治疗推荐。

可以看出，本次NCCN乳腺癌指南更新中，将多种新药物或新方案首次写入指南，进行了官方的正式推荐。这传递出一种积极的信号，即乳腺癌治疗领域持续不断的开发与尝试取得了许多阳性结果，而乳腺癌不断扩充的治疗选择也代表着越来越明亮的希望。

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参考资料：

[1] Shao, Z. et al. Efficacy, safety, and tolerability of pertuzumab,trastuzumab, and docetaxel for patients with early or locally advanced ERBB2-positive breast cancer in asia: the PEONY phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 6, e193692 (2020).

[2] Huang L, Pang D, Yang H, et al. Neoadjuvant-adjuvant pertuzumab in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the randomized phase III PEONY trial. Nat Commun. 2024 Mar 9;15(1):2153. doi: 10.1038/s41467-024-45591-7.

[3] Jhaveri K, et al. Neratinib + fulvestrant + trastuzumab for HR-positive, HER2-negative, HER2-mutant metastatic breast cancer: outcomes and biomarker analysis from the SUMMIT trial. Ann Oncol 2023;34:885-898

[4] Pant S, et al. Erdafitinib in patients with advanced solid tumours with FGFR alterations (RAGNAR): an international, single-arm, phase 2 study.

Lancet Oncol 2023;24:925-935.

[5] Omar Carranza, et.al. Efficacy and safety of erdafitinib in adults with breast cancer and prespecified fibroblast growth factor receptor alterations in the phase 2 open-label, single-arm RAGNAR trial. 2024 ASCO, poster 1008.

[6] Garber J, et al. OlympiA: A phase 3, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients w/ germline BRCA1 & BRCA2 pathogenic variants & highrisk HER2-negative primary breast cancer: longerterm follow. 2024 SABCS. GS1-09.

[7] Sara M Tolaney, et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised，open-label，phase 2 trial. The Lancet Oncology. April 27，2020.

[8] Modi S, et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd）versus treatment of physician's choice(TPC）in patients(pts）with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC）:UpDate:survival results of the randomized,phase 3 DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO 376O.

[9] Aditya Bardia et al., Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor–Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. JCO 43, 285-296(2025).

审核专家：徐蔚然教授

责任编辑：Sheep

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