权威赋能！探寻rATG应用之道，破解肝移植疗效安全平衡密码

目前，肝移植是挽救终末期肝病患者生命的有效手段。然而，其在临床应用过程中仍面临多重困境，包括急性排斥反应（AR）、肝脏缺血-再灌注损伤（IRI）、肾损伤以及感染等术后并发症，严重时可能导致移植物功能衰竭，甚至危及患者生命。传统免疫抑制方案虽在抑制免疫系统、预防术后并发症方面具有一定疗效，但也引发了一系列棘手问题，如肾功能恶化或感染高发等，导致难以兼顾疗效与安全性。在这一背景下，兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rATG）作为一种纯化的多克隆抗体γ球蛋白混合物，在预防和治疗AR及其他并发症方面显示出良好的疗效和可控的安全性。近期，《中国肝移植受者抗胸腺细胞免疫球蛋白临床应用指南》（以下简称“指南”）重磅发布，为临床规范应用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）提供了权威指导。基于此，医脉通特邀广西壮族自治区人民医院赖彦华教授和青岛大学附属医院刘东华教授围绕rATG的临床疗效与安全管理进行深度解析，旨在帮助临床医生在应用rATG时实现疗效与安全性的平衡，进而提升肝移植的综合治疗效果。

肝移植术后rATG应用：多重机制全面护航移植安全

在肝移植术后，rATG凭借其多重作用机制，在重塑免疫稳态、保护肝肾功能以及降低感染和代谢并发症风险等方面发挥重要作用。该药不仅能够有效预防和治疗AR，在多种并发症的管理方面同样展现出一定优势，为患者构建起更加全面且有效的保护屏障。

• 多重机制发力，防治排斥反应：rATG作为一种多靶点免疫抑制剂，其作用机制主要通过靶向结合T细胞和B细胞表面的多重抗原，诱导淋巴细胞耗竭，从而有效抑制移植后过度激活的免疫反应。在肝移植领域，rATG已被证实在AR防治方面具有良好的临床价值。相关研究显示1，接受rATG免疫抑制诱导治疗的肝移植受者1年AR发生率更低（14.5% vs. 31.8%；P=0.0008）（图1）。此外，当肝移植受者发生AR且对糖皮质激素冲击治疗无效时，采用rATG进行免疫抑制治疗，亦可有效逆转严重和激素抵抗型排斥反应2。

图1 rATG诱导组和无rATG诱导组1年AR的发生情况

• 减少钙调磷酸酶抑制剂（CNI）和激素使用，降低术后并发症风险：在肝移植术后，CNI和激素是常用的免疫抑制药物。然而，这些药物可能引发多种不良反应，比如含CNI类药物的免疫抑制方案可能会增加术后肾损伤的风险；激素的应用则可能增加感染或新发糖尿病的风险。而相较于上述药物，rATG的应用可以有效降低CNI的使用剂量，促进免疫抑制方案向无激素或早期激素撤除方案转变，从而减少相关不良反应的发生。

• 保护肝肾功能，助力患者预后提升：rATG能够实现对肝脏和肾脏功能的保护，推动患者预后状况的改善。在肝脏功能保护方面，rATG可减轻肝脏IRI及其诱发的炎症反应，进而对移植肝起到保护作用3,4。在肾脏功能保护方面，rATG诱导治疗能够通过降低术前合并肾损伤肝移植受者的CNI使用剂量，或延迟CNI的使用时间，有效预防肾损伤的发生5,6。

rATG安全监测与管理：保障肝移植术后治疗平衡与获益

在肝移植术后并发症的管理中，rATG因其作用靶点多样、免疫调节更全面、可促进免疫耐受的形成等优势被广泛应用。为充分发挥其疗效，临床实践中还需建立系统化的安全管理体系，重点围绕免疫反应调控、感染防控、输注操作及血液系统监测四大维度实施精准干预，以期充分发挥其疗效的同时减少不良反应。

• 免疫反应调控：在使用rATG时，可能会出现一些免疫相关反应，如速发型过敏反应或细胞因子释放综合征（CRS）等。这些反应通常可以通过临床监测手段及时发现和处理。当发生速发型过敏反应时，应立即停止滴注，同时采取急救措施。若患者有rATG过敏史，再次使用时需谨慎评估其临床风险和获益。

• 感染防控：rATG通过多重作用机制抑制机体的免疫功能，且常与CNI、吗替麦考酚酯（MMF）等免疫抑制剂联合使用。因此，在临床应用过程中存在过度免疫抑制的风险，进而增加多种病原体感染的风险。为进一步降低感染风险，建议在治疗前安排患者入住无菌病房或层流病房，并嘱咐其注意个人卫生，以预防呼吸道、口腔和泌尿系统感染7。此外，指南强调临床医生应密切监测受者炎症指标及是否发生感染并发症，并采用合适的预防性抗感染治疗，做到早发现、早干预，避免感染扩散危及患者生命。

• 输注操作标准化：输液反应可能出现在rATG给药后和第一次或第二次单剂输液治疗期间，其与初次给药策略密切相关8。首次剂量过高或持续输注时间过长，都会增加输液反应的发生风险及严重程度。临床可通过规范操作，有效降低发生风险。本次指南统一规范了初次应用rATG的输注操作，建议采用推荐剂量、选择合适的输液速度（rATG总输液时间不短于4小时，建议首次滴注开始时10滴/分钟，静滴1小时以上未观察到不良反应后可适当增加滴速）9，并预防性使用非甾体类抗炎药物（如异丁苯丙酸、对乙酰氨基酚）、糖皮质激素和/或抗组胺药物（如苯海拉明、异丙嗪），以降低输液反应的发生率和严重程度。

• 血液系统监测规范化：在rATG应用过程中，血液系统不良反应是需要特别关注的重点，主要包括血小板减少症和/或白细胞减少症（尤其是淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症），其中白细胞水平的变化尤为关键。目前，各中心在应用rATG时，对白细胞水平的监测和处理缺乏统一标准。因此，在rATG使用期间，排除基础疾病导致的血小板减少和/或白细胞减少、或确定其与免疫抑制治疗相关时，指南建议进行剂量调整：若血小板计数在50,000-75,000/mm3或白细胞计数在2,000-3,000/mm3，应考虑减少rATG用量；若发生持续、严重的血小板减少（<50,000/mm3）或白细胞减少（<2,000/mm3），建议认真评估临床获益与潜在风险，并考虑停止使用rATG。此外，移植术后还应监测患者淋巴细胞不同亚群数量及其占比，并根据CD3淋巴细胞计数调整rATG的用药剂量。

在临床实践中，由于既往缺乏统一标准，不同中心在初次应用rATG时面临诸多挑战，如剂量选择、输液速度的合理把控、不良反应的有效监测等。这些问题不仅影响了rATG疗效的充分发挥，还增加了患者的治疗风险。因此，制定并严格遵循相关指南，规范rATG的安全管理，对于实现疗效和安全性的良好平衡起着至关重要的作用。

专家点评

赖彦华教授

rATG通过多靶点免疫调控机制，在肝移植术后管理中展现出多重应用价值，其不仅可用于术后排斥反应的防治，在其他并发症的管理方面同样发挥着重要作用。在此基础上，规范rATG的安全管理无疑为其充分发挥疗效增添保障。此次发布的指南对ATG的应用和管理进行了详细的阐述和规范，进一步凸显了临床规范用药的重要性。因此，临床医生应严格遵循指南推荐，做好rATG应用过程中的监测与管理，确保患者能够从治疗中获取尽可能多的益处。

刘东华教授

在肝移植免疫抑制领域，针对不同患者进行rATG剂量的精准调节、制定个体化的治疗方案至关重要。通过这种精准的个体化管理模式，能够为临床实践构建更为坚实、精准的指导体系，助力患者在接受rATG治疗时实现获益最大化。随着对rATG研究的不断深入和临床应用的日益规范，rATG有望为更多终末期肝病患者带来更好的治疗效果，推动肝脏疾病治疗领域迈向新的高度。

专家简介

赖彦华 教授

• 广西壮族自治区人民医院

• 医学博士，主任医师，器官移植科主任

• 从事肾移植工作20年，累计主刀完成肝脏、肾脏移植手术超1500台

• 广西器官移植质量控制中心副主任

• 中国医师协会外科学分会器官移植围手术期管理委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植学分会委员

• 中国研究型医院学会移植医学专业委员会委员

• 广西医学会器官移植分会常委

• 广西医师协会器官移植分会副主任委员

• 《中华器官移植杂志》通讯编委

• 《中国临床新医学》杂志编委

• 《器官移植》杂志通讯编委

• 《中国现代普通外科进展》杂志编委

刘东华 教授

• 硕士，副主任药师

• 青岛大学附属医院临床药学科

• 器官移植临床药师

• 山东省医师协会器官捐献与移植多学科联合专业委员会常务委员

• 山东省公共卫生与消毒感控学会临床药学分会常务委员

• 山东省药师学会临床药学专委会委员兼秘书

• 山东省药学会药品临床综合评价专业委员会委员

• 山东省医学会免疫治疗学组委员

• 参与获得山东医学科技进步二等奖一项，山东省科技进步三等奖一项。

• 2022年获“山东省基本药物合理使用技术能手”荣誉称号

「参考文献」

1.Soliman T, Hetz H, Burghuber C, et al. Short-term induction therapy with anti-thymocyte globulin and delayed use of calcineurin inhibitors in orthotopic liver transplantation [J]. Liver Transpl, 2007, 13(7): 1039-44.

2.Bijleveld C G, Klompmaker I J, Van Den Berg A P, et al. Incidence, risk factors, and outcome of antithymocyte globulin treatment of steroid-resistant rejection after liver transplantation [J]. Transpl Int, 1996, 9(6): 570-5.

3.Bogetti D, Sankary H N, Jarzembowski T M, et al. Thymoglobulin induction protects liver allografts from ischemia/reperfusion injury [J]. Clin Transplant, 2005, 19(4): 507-11.

4.Guirado L. Does Rabbit Antithymocyte Globulin (Thymoglobuline(R)) Have a Role in Avoiding Delayed Graft Function in the Modern Era of Kidney Transplantation? [J]. J Transplant, 2018, 2018: 4524837.

5.Tchervenkov J I, Tzimas G N, Cantarovich M, et al. The impact of thymoglobulin on renal function and calcineurin inhibitor initiation in recipients of orthotopic liver transplant: a retrospective analysis of 298 consecutive patients [J]. Transplant Proc, 2004, 36(6): 1747-52.

6.Nair A, Coromina Hernandez L, Shah S, et al. Induction Therapy With Antithymocyte Globulin and Delayed Calcineurin Inhibitor Initiation for Renal Protection in Liver Transplantation: A Multicenter Randomized Controlled Phase II-B Trial [J]. Transplantation, 2022, 106(5): 997-1003.

7.林琳,叶海丹,陈雪霞. 肾移植术后患者使用抗胸腺细胞球蛋白产生不良反应的护理 : [J]. 中国实用护理杂志,2008,24(06)：31-33.

8.Sevrin F, Gonzales F, Machuron F, et al. Antithymocyte globulin in pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Infusion time and tolerability [J]. Pediatr Transplant, 2020, 24(4): e13694.

9.褚静茹, 杨滢, 刘育蕾, 等. 兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白治疗肝移植术后急性排斥的观察与护理 [J]. 天津护理, 2015, 23(06): 491-492.

审批号：MAT-CN-2503591.V1.0.2025.02

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