Cell | 细胞膜表面RNA结合蛋白和糖基化RNA: 介导细胞肽进入细胞的密钥

撰文 | 小愚

细胞表面分子的组成和形成是一个高度精密调控的过程。细胞表面的组成成分和分子结构等对于细胞与其微环境的互作至关重要。长期以来，科学家们在蛋白糖基化和脂糖基化对细胞膜分子定位和功能等方向研究甚广，并认为糖基化的跨膜蛋白是细胞表面的主要成分，介导细胞与外界的沟通【1】。然而，对于RNA的糖基化以及其是否参与调控细胞与其微环境的互作却知之甚少。

近日，哈佛大学波士顿儿童医院Ryan A. Flynn团队在Cell上发表了题为RNA-binding proteins and glycoRNAs form domains on the cell surface for cell-penetrating peptide entry的研究型文章。

其实，早在2021年，Ryan A. Flynn作为第一作者兼通讯作者就在Cell上发表了他们突破性成果，即在活细胞表面发现糖基化小RNA的存在【2】。 Ryan 在独立之后又进一步解析了糖基化RNA的修饰过程和发生位点并于2024年在Cell上发表【3】。而他们的最新的研究成果表明，一类特殊的RNA结合蛋白(RNA binding proteins: RBPs)及其结合的糖基化RNA(glycoRNA)是介导和调控细胞穿透肽转录激活因子(trans-activator of transcription:TAT)进入细胞发挥作用的关键。这项成果及其一系列相关研究揭示了细胞表面组成的新视角，无疑是写入教科书级别的重要发现，更将为细胞生物学和分子医学研究带来新的突破。

首先该研究汇总了48个数据库中的RNA结合蛋白(RBPs)，研究人员利用生物素标记，糖基化标记等生化手段鉴定出数千种细胞膜表面的RBPs，并定义为膜表面RBPs(Cell surface RBPs: csRBPs)。 此外，通过共聚焦显微成像技术，研究人员成功捕获一些经典RBPs富集在活细胞膜上的定位图像。进一步的细胞表面蛋白标记和细胞不同组分分析等实验表明，这些完整的RBPs位于细胞膜外侧，暴露与胞外微环境中。与此同时，研究人员利用衍射极限共聚焦显微镜等超分辨率显影技术揭示了csRBP 的纳米级簇状组织，富集了多种RBP和糖基化RNA (glycoRNA)，并且其聚集状态会受到外源RNA酶的影响。更重要的是，这些glycoRNA-csRBP簇成为细胞穿透肽 (Trans-activator of transcription:TAT)转录激活因子与细胞表面相互作用的关键区域。当细胞表面的RNA被去除，或者TAT的RNA结合能力受损时，TAT的细胞内摄取能力显著下降。

这项研究揭示了细胞表面组成的新视角，表明glycoRNA-csRBP簇不仅是细胞表面结构的重要组成部分，还在细胞与外部环境的交流中发挥重要作用。这一发现无疑为细胞生物学和分子医学研究带来新思路，新领域。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.040

制版人： 十一

参考文献

1. A. arki, R.D. Cummings, J.D. Esko, P. Stanley, G.W. Hart, M. Aebi, D. Mohnen, T. Kinoshita, N.H. Packer, and J.H. Prestegard, et al., eds. (2022).Essentials of Glycobiology, Fourth Edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press).

2. Flynn, R.A., Pedram, K., Malaker, S.A., Batista, P.J., Smith, B.A.H., Johnson, A.G., George, B.M., Majzoub, K., illalta, P.W., Carette, J.E., et al. (2021). Small RNAs are modifed with N-glycans and displayed on the surface of living cells.Cell184, 3109–3124.e22. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.023.

3. ie, Y., Chai, P., Till, N.A., Hemberger, H., Lebedenko, C.G., Porat, J., Watkins, C.P., Caldwell, R.M., George, B.M., Perr, J., et al. (2024). The modifed RNA base acp3U is an attachment site for N-glycans in glycol-RNA.Cell187, 5228–5237.e12.

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