多吃瓜抗炎防老！Science子刊：中科院发现瓜氨酸抗炎，续命一倍

无论什么季节，只要捧起冰镇西瓜，咬下一口清爽多汁的红瓤，派派心中的烦躁瞬间都能消散，这种感觉就是一个字：爽！

其实，当我们吃西瓜来“浇灭”燥热的时候，也得到了抗衰好处：藏身在西瓜中的天然分子——瓜氨酸，也在扑灭我们身体另一簇加速衰老的yan症“火气”。

最近，由中科院和同济大学的研究者共同发表在《Science advance》上的一篇研究中发现[1]：西瓜中富含的瓜氨酸，能够直击“yan症”要害，不仅能修复衰老细胞的DNA损伤，更能重构免疫巨噬细胞的代谢程序，从源头掐灭yan症“火源”，有效抗衰延寿~

瓜氨酸是一种天然存在的α-氨基酸，最初从西瓜汁中发现并分离出来。有研究报道，它主要能够直接调节细胞代谢，还能参与促进精氨酸的合成、促进NO的生成等[2]，经常被用于增强肌肉、改善心血管健康、抗疲劳，甚至还能用于改善男性性功能！

图注：瓜氨酸可以转化为精氨酸

正是注意到了瓜氨酸在调节代谢方面的巨大潜力，研究者推测：瓜氨酸可能也在衰老相关的代谢变化中扮演着关键的角色！

于是，研究者找到不同年龄的小鼠，分别检查了它们的大脑、肝脏和血液里的代谢产物的水平，试图搞清楚衰老过程中身体发生的代谢变化。

结果，研究者发现，各代谢物中属瓜氨酸的变化确实十分明显，在所有组织里都随着衰老而下降，尤其在肝脏中流失得最早、最多。具体来讲，在两次测量间隔的18周内，肝脏中瓜氨酸流失了50%以上，而在大脑和血清的含量也下降了20%。

图注：瓜氨酸在大脑、肝脏和血清中的含量

接着，研究者从小鼠胚胎中分离得到胚胎成纤维细胞进一步验证这种规律。结果发现，在用氧化物质诱导细胞衰老后，细胞中的瓜氨酸变化与之前在小鼠身上观察到的十分一致：都会随着衰老而减少。

图注：细胞的瓜氨酸水平随衰老而减少

既然随着身体的衰老，体内的瓜氨酸水平会逐渐降低，那么，按照“缺什么补什么”的逻辑，如果我们能及时补充足够的瓜氨酸，是不是就能延缓衰老，甚至逆转衰老呢？

带着疑问，研究者将瓜氨酸添加到了饮用水中，分别喂给了6周龄的年轻小鼠和72周龄的老年小鼠（相当于人类60岁+），持续了9个星期。

最终，虽然年轻小鼠没什么变化，但老年小鼠是真的变得更“年轻”了！从结果中，研究者发现，瓜氨酸的抗衰效果和它减轻慢性yan症的作用有着密不可分的“瓜系”。

与感染、过敏等急性yan症不同，慢性yan症是一种长期、持续还悄无声息的yan症状态。它可能会因为饮食和习惯不当、缺乏运动或压力引发，但由于症状通常很轻微，往往难以被察觉和重视。于是人们就容易在这种“温水煮青蛙”中不知不觉地衰老，慢性J病风险也会增加。

而补充瓜氨酸就能在一定程度上“扑灭”慢性yan症的小火：

降低yan症因子表达、减少DNA损伤、延缓衰老

在老年小鼠的大脑、肝脏以及主导yan症的巨噬细胞BMDM中，那些活跃yan症细胞、放大yan症信号的细胞因子的表达降低，包括TNF、IL-6和IL-1b等。此外，老年小鼠在补充瓜氨酸9周后，脾脏和肝脏等yan症器官的脂肪堆积减少、重量减轻，得到了“减负”。

此外，瓜氨酸还减少了衰老标志物p16、p21等的水平，降低了损伤标志物γH2AX的水平，也就是改善了衰老带来的DNA损伤。

图注：长期补充瓜氨酸对老年小鼠的有益影响

在细胞上，补充瓜氨酸（500 μM）也让体外培养的普通细胞和巨噬细胞都得到了同样的成果：等yan症因子的表达降低、DNA损伤减少、衰老标志物也有所减少，同时对正常细胞没有影响。

图注：补充瓜氨酸减轻细胞的衰老表型

续命一倍，强势抗炎

为了探索瓜氨酸的抗炎“潜力”，研究者使用了致S量的促炎LPS诱导小鼠发生，导致了急性肝损伤和败血症这些yan症状态极为严重才会产生的J病。

在如此危急的情况下，瓜氨酸还是让肝损伤的鼠鼠本就短暂的寿命延长了一倍多，败血症的鼠鼠也延长一部分存活时间。

图注：瓜氨酸延长急性肝损伤和败血症小鼠的寿命

综合以上结果来看，不论是小鼠体内还是体外细胞上，瓜氨酸都减少了yan症因子的分泌，展现了超绝的“灭火”效果，甚至还能在极端情况下给小鼠“续命”。

那么，它又是通过什么途径做到的呢？经过研究者的层层探索，瓜氨酸“灭火抗衰术”的机制也逐渐清晰起来。

巨噬细胞在yan症发展过程中至关重要。它在人体内无处不在，驻扎在各个组织中，例如肝脏中的kuffer细胞、肺内的肺泡巨噬细胞以及神经系统的小胶质细胞等，是抵御病原体入侵的第一道防线[3]。

巨噬细胞一般有促炎和修复两个状态，会根据身体情况不同而通过改变细胞代谢的途径而向两个状态转化。

图注：巨噬细胞的两个状态

在yan症环境中，巨噬细胞会从依赖线粒体的氧化磷酸化代谢模式切换到能量来得更快的糖酵解代谢模式，以满足促炎功能对能量的高需求。相反，在修复状态下，巨噬细胞的代谢模式则相反会更依赖氧化磷酸化途径[4]。

而这种状态变化的调节，也有着瓜氨酸的一部分“功劳”：

改写巨噬细胞的代谢程序

研究者对比了年轻和衰老小鼠的巨噬细胞（BMDM）中代谢物的水平，发现有192种代谢物的水平随年龄增大发生了改变，而在补充瓜氨酸的衰老小鼠体内，其中的102种代谢物水平得到了恢复。

具体来看，补充瓜氨酸改变了糖酵解基因（如Hk2、Pkm2、Pgk1等）的表达，减少了糖酵解代谢物（如糖6-磷酸果糖、丙酮酸和乳酸）在衰老巨噬细胞中的水平。因此，摄入瓜氨酸可能是通过抑制因衰老而增强的糖酵解和糖异生途径来发挥抗炎抗衰作用的。

图注：瓜氨酸调节巨噬细胞的代谢途径

抑制mTOR

经过进一步的探索，研究者发现，瓜氨酸是通过调控巨噬细胞的mTOR通路来发挥抗炎作用的。mTOR通路的过度激活会促进糖酵解代谢，导致身体yan症反应加剧。而瓜氨酸抑制了衰老的巨噬细胞中mTOR的激活。

而mTOR激活的减少则会进一步抑制mTOR下游的HIF1α蛋白的表达。HIF1α是糖酵解和yan症反应的关键调控因子，抑制它的活性可以减少如TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子的分泌，从而最终减轻身体的慢性yan症、延缓衰老。

图注：瓜氨酸调节巨噬细胞代谢以对抗衰老和yan症

综上，瓜氨酸能够通过mTOR-HIF1α-糖酵解途径，改变巨噬细胞的代谢状态，从而减少促炎因子的分泌，达到从“源头”减轻慢性yan症的抗衰效果~

当然，除了文中的抗炎功效之外，瓜氨酸在提升肌肉力量、增强运动表现，以及改善血管健康和性功能方面的益处也十分让人垂涎欲滴~那么，我们该如何让身体获得足够的瓜氨酸呢？

瓜氨酸瓜氨酸，光看名字就知道，它主要存在于瓜类食物中。确实，在天然食物中，瓜氨酸含量最多的就是西瓜，每100g的西瓜就含有200 mg以上的瓜氨酸[5]。

此外，除了西瓜，冬瓜、黄瓜、苦瓜、南瓜、丝瓜、甜瓜等其他瓜类蔬菜也含有不少的瓜氨酸。

那这样说，我们是不是吃着甜甜的瓜，就能顺便把瓜氨酸给补了？

能是能，不过，派派还要悄悄提醒一句：虽然西瓜的瓜氨酸浓度很高，但想达到抗衰的剂量，可能就要考虑到吃太多瓜升血糖，以及西瓜太凉有些伤肠胃这些问题……

鉴于瓜氨酸的耐受性良好，每天摄入10g以内都十分安全[2]，于是，市面上也出现了各种富含瓜氨酸的补剂（想必健身人士们应该也不陌生）：

派派搜索发现，市面上的瓜氨酸补剂多为瓜氨酸胶囊，一般每粒含有1000mg左右的瓜氨酸。此外还有一些复配的瓜氨酸补剂会搭配精氨酸或亮氨酸，从而达到更好的增强“各种运动”表现的效果（甚至被称为肾宝……）。

但安全起见，如果想要通过高剂量摄入瓜氨酸来达到更理想的抗衰效果，最好先咨询医生或营养专家的意见哦~

看完这篇文章，你是否也迫不及待地想来一口西瓜了呢？

[本文标题为《Citrulline regulates macrophage metabolism and inflammation to counter aging in mice》，发表在期刊《Science Advances》上。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的朱正江研究员和同济大学/附属杨浦区医院梅馨予研究员为论文的共同通讯作者，第一作者为中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心毕业生谢章丹博士和同济大学/附属杨浦医院林谋斌博士。这项工作得到了中国科学院战略重点研究计划（XDB39050700-Z.-JZ.）、国家自然科学基金（22425404和92357308-Z.-J.Z.），国家重点研发计划（2022YFC3400702-Z.-J.）、上海市老龄化研究重点实验室（19DZ2260400-Z.-J.S.），上海市科学技术重大专项（至Z.-J..Z.M.）和上海市卫生健康委员会卫生产业临床研究专项（20214Y0238-X.M.）等项目的支持。]

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