JNeurosci：为什么有人能迅速适应规则变化？科学家揭示多巴胺与记忆脑区协同调控行为适应机制

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2025年3月21日，美国布兰迪斯大学Shantanu P. Jadhav在JNeurosci发表Ventral tegmental area dopamine neural activity switches simultaneously with rule representations in the medial prefrontal cortex and hippocampus，表明腹侧被盖区的多巴胺神经活动与内侧前额叶皮层和海马中的规则表征同步切换。

海马（HPC）和内侧前额叶皮层（mPFC）的神经活动已知能够表征空间背景并对奖励和规则的变化敏感。中脑多巴胺（DA）活动在奖励寻求行为和学习中起关键作用。大量证据表明，中脑多巴胺调节海马和前额叶皮层的活动。然而，当动物必须根据变化的奖励条件调整其行为时，这些网络如何动态参与并进行时间上的协调少有研究。通过同时记录雄性TH-Cre大鼠在执行两个带有频繁规则切换的空间工作记忆任务时，CA1和mPFC的神经元群在迷宫奔跑期间和奖励位置均表现出规则特异性活动，其中mPFC的规则编码在不同动物之间比CA1更为一致。通过光遗传标记的VTA多巴胺神经元的放电活动对奖励结果作出反应并预测奖励结果。作者发现，在规则切换后，多巴胺的正确预测逐渐在多次试验中出现，这与规则切换后mPFC和CA1神经元群对当前规则表征的转变相协调，并随后导致行为适应到正确的规则序列。因此，mPFC/CA1中的规则表征、多巴胺奖励信号和行为策略之间存在关键的时间协调关系。

图一 动物在恢复后学习执行W迷宫中的规则切换任务

作者同时记录了成年雄性Th-Cre大鼠dCA1（背侧海马CA1区域）、mPFC（前扣带回和前边缘区域）以及VTA（腹侧被盖区）的神经元活动，使用tetrodes在mPFC和HPC中进行记录，并在VTA中使用由tetrodes环绕的光纤进行光遗传标记。这些记录是在动物执行无提示的空间规则切换任务时进行。对于规则1（标准W/-M迷宫交替任务），中间臂是家笼位置，动物在左臂和右臂之间交替选择出程轨迹。对于规则2，家笼位置切换到左臂，而中间臂和右臂成为出程目的地。动物首先学习这两个规则，随后通过仅依赖奖励结果反馈（无外部提示信号）训练其在两个规则之间切换。动物首先接受规则1的训练，然后接受规则2的训练。经过7-10天的学习和训练后，动物能够在一天的记录中切换3-4次规则。规则切换在当前规则的表现达到阈值（>80%正确率）后手动触发。在意外的试验结果出现时，动物能够迅速调整其行为选择以获得更多奖励。平均而言，从规则2切换到规则1的行为变化需要17次试验，而从规则1切换到规则2则需要22次试验。由于规则2的空间不对称性，从规则1切换到规则2通常对动物来说更困难。在每次记录日，动物在3-4个20-30分钟的任务中运行任务。

图二 CA1和mPFC神经元在不同规则下表现出差异化的活动

作者首先探讨了CA1和mPFC神经元的放电活动是否能通过在轨迹上展示规则特异性活动来反映当前的规则。由于VTA神经元的放电活动显示出较弱的空间调制，因此这项分析主要集中在CA1和mPFC区域。为了研究单个神经元的重映射现象，使用了两种共同轨迹上的放电活动，这些轨迹在两个规则下都能导向奖励正确的试验。这是因为缺乏奖励会破坏迷宫中的放电活动。在CA1和mPFC区域中，发现了在两种规则间表现出重映射活动的细胞。一些细胞显示了速率重映射，而其他细胞则展示了空间放电位置向轨道不同部分的迁移。即使物理轨迹相同但在不同的规则背景下，与奖励相关的放电也显示出显著差异。随着行为表现的改善，细胞放电向量与当前规则稳定表现的放电向量之间的相关性增加；而在规则改变后，这种相似性降低。总体而言，27.3%的海马CA1细胞和25.8%的mPFC细胞在基于当前基础规则的跑步过程中表现出显著不同的活动；在奖励期间，这一比例分别为14.7%（CA1）和14.8%（mPFC）。不同区域内受规则调节的神经元比例没有显著差异。这些结果表明，CA1和mPFC神经元能够根据当前的规则调整其活动模式，并且这些变化有助于动物理解和适应不同的行为规则。

图三 VTA多巴胺神经元的放电活动反映并预测奖励结果

中脑多巴胺（DA）系统在奖励信号传导中起关键作用。为了理解在由意外奖励结果引导的快速规则切换过程中VTA多巴胺神经元的放电特性，作者采用了光遗传标记策略，光遗传标记在每次记录日的第一个或最后一个睡眠测试中进行，以避免干扰任务执行期间的神经活动。在TH-Cre大鼠中使用光遗传标记识别VTA中的多巴胺神经元。多巴胺神经元在奖励出现时放电率增加，在奖励缺失时减少。非标记神经元中45.5%对奖励有反应。导致奖励的试验中，多巴胺神经元在跑步阶段的放电率高于未奖励试验。跑步和奖励点的放电率之间存在强正相关，但与行为表现无明显关系。无论工作记忆错误还是规则坚持错误，多巴胺神经元都能预测奖励结果。当前试验的奖励结果是影响多巴胺放电率的主要因素，而奖励历史影响较弱。

总之，VTA多巴胺神经元不仅反映即时奖励的存在与否，还能预测未来的奖励结果并对不同类型的错误作出区分。这些发现揭示了多巴胺系统在奖励学习和行为适应中的关键作用。

文章来源

https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1670-24.2025