Angew丨发现新型ALKBH5共价抑制剂及其机制

近日，中国科学院上海药物研究所柳红团队联合杨财广团队在国际学术期刊Angewandte Chemie International Edition上发表了题为Discovery of Covalent and Cell‐Active ALKBH5 Inhibitors with Potent Antileukemia Effects In Vivo的研究论文，并入选“Very Important Paper”。该团队在ALKBH5小分子抑制剂发现方面取得突破——发现了一种靶向ALKBH5 Cys200的共价抑制剂，并开展体外、体内抗肿瘤活性研究及化学生物学手段进行靶标验证，阐明了ALKBH5共价抑制剂发挥抗急性髓系白血病作用机制，为RNA表观遗传领域的精准化学调控提供了新的指导思路。

本项研究中，研究团队通过靶向ALKBH5的非催化位点Cys200残基进行共价药物设计，从而干扰底物与ALKBH5结合发挥抑制作用。通过前期筛选及构效关系研究，发现以马来酰亚胺作为共价弹头的优选化合物18l，并通过质谱验证以及突变试验证实了18l是通过共价修饰Cys200抑制ALKBH5活性，且该种修饰可阻止底物结合ALKBH5。该化合物表现出强效的ALKBH5抑制活性和较好的选择性，在针对AML的体外和体内药效学研究中显示出优秀的抗肿瘤作用。通过CETSA、DARTS以及基于ABPP的化学蛋白质组学等多种化学生物学手段进行了深入的作用机制验证，阐明了ALKBH5抑制剂18l发挥抗AML作用的机制，为RNA表观遗传领域的精准化学调控提供了新的指导思路。

图1 新型ALKBH5共价抑制剂的发现及作用机制研究

上海药物所柳红研究员、杨财广研究员、李淳朴研究员为本论文共同通讯作者，上海药物所博士研究生吴恒搏、赖淦强、程瑞翔为本论文共同第一作者。该项工作得到了上海药物所周虎研究员的支持。

全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202424928

转载自：http://simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202503/t20250305_7549126.html

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