上海
CD8+ T细胞是抗击肿瘤及传染病的关键效应细胞，其高效诱导是预防性和治疗性疫苗的主要研究方向之一，也是长期困扰疫苗领域的瓶颈。外源抗原被树突状细胞（DC）摄取后，需从溶酶体逃逸进入细胞质，再转运至内质网加工并装载到MHC-I分子上，最终被递呈到细胞表面才能诱导CD8+ T细胞的扩增。由于内质网表面或内部定位了大量交叉呈递必需的关键蛋白，同时关联着大量抗原处理所需的蛋白酶体，因此内质网在抗原交叉递呈过程中发挥着极为重要的作用。
现有的抗原交叉递呈增强策略往往集中于提升组织与细胞水平的递送效率，促进抗原被DC摄取并进入细胞质，却缺少对亚细胞层面的精准调控。事实上，细胞质中的抗原扩散到内质网的速度和比例可能是决定抗原交叉呈递效率的关键“最后一公里”。传统疫苗中，抗原进入细胞质后无法被精确导航至内质网；即使少数抗原能抵达内质网，也因蛋白酶体、TAP蛋白等关键组分不够集中，加工效率大幅受限。这可能是CD8+ T细胞免疫反应诱导困难，疫苗效果难达预期的重要因素之一。因此，亟需开发一种低免疫原性、有临床转化潜力的高效内质网靶向分子，以促进抗原在细胞质中的精准递送，从而增强交叉递呈。
2025年3月26日，中山大学附属第一医院王骥研究员团队、复旦大学基础医学院陆路研究员团队以及辽宁大学生命科学院曾颖玥副教授团队在Nature上以Article形式发表题为STING agonist-based ER targeting molecules boost antigen cross-presentation的研究论文。该研究开发了一种基于STING激动剂的内质网靶向分子SABER，通过将抗原靶向内质网并聚集抗原递呈关键蛋白组分形成“微反应器”，显著增强抗原交叉递呈，在不同的疫苗中增强CD8+T细胞免疫反应7-150倍，为传染病广谱预防性疫苗和慢性感染、肿瘤治疗性疫苗提供新的疫苗佐剂与递送系统。
研究团队从干扰素基因刺激蛋白STING切入，分析、改造和筛选了多个家族的STING激动剂，最终得到一类高亲和力的内质网靶向分子——SABER。这一分子设计实现了双重功能：其一，SABER偶联多肽，通过结合STING将抗原靶向内质网，形成局部高浓度的抗原，促进抗原处理及递呈；其二，SABER仍可激活STING下游通路，增强抗原递呈所需的共刺激因子和细胞因子信号。
研究团队通过实验证实，SABER能显著增强DC抗原交叉递呈并且激活DC。随后，免疫荧光实验证明SABER可以通过将抗原靶向内质网，并在内质网上诱导TAP、蛋白酶体等关键组分形成局部高浓度的“微反应器”，提升抗原处理效率。为进一步证明内质网靶向在这一过程中起到了关键作用，研究团队巧妙的引入了一种含有二硫键的内质网靶向分子，该分子与多肽的偶联物进入细胞后，会在细胞质的还原环境中断开连接，达到激动剂与多肽同时进入细胞，却不能靶向内质网的效果，与SABER形成有效对照。结果显示，相比该含有二硫键的分子，SABER促进抗原交叉递呈和CD8+ T细胞免疫反应诱导的能力更强，证明了内质网靶向确实是抗原交叉递呈的关键一步。进一步实验发现，SABER增强CD8+ T细胞免疫反应诱导的能力比Poly I:C、ODN1018和ISCOMs佐剂强5倍以上，同时还拥有与这些佐剂相当的诱导体液免疫反应的能力。
为探索其潜在的临床应用，研究团队基于SABER技术制备了多种肿瘤新抗原疫苗和传染病疫苗。基于SABER技术的MC38结直肠癌新抗原疫苗可实现小鼠持续90天无瘤生存，并建立长期免疫记忆抵御肿瘤的二次接种。此外，在PD-1抗体耐药的B16F10黑色素瘤模型中，基于SABER的M27表位新抗原疫苗可显著延长生存期，疗效远超临床研究中广泛使用的Poly I:C。而在传染病疫苗中，SABER同样能诱导高水平的针对新冠病毒保守表位的CD8+ T细胞免疫反应，显著降低小鼠在新冠病毒BA.5.2亚变体攻毒后的病毒载量。在增强CD8+ T细胞免疫反应诱导的同时，SABER还可以显著提升中和抗体的诱导。
王骥研究员与陆路研究员于2020年在
Science上报道了以组织-细胞层面精准靶向递送系统促进抗原交叉递呈和CD8 + T细胞免疫反应诱导。本研究进一步将组织与细胞尺度的"宏观"递送策略推进到了细胞器水平的"微观"精准靶向策略。不仅破解了抗原交叉递呈的“最后一公里”难题，更通过协同整合亚细胞递送与STING通路免疫激活的双重机制，实现了抗原加工效率与免疫应答强度的显著提升，为开发广谱预防性疫苗及个性化治疗性疫苗建立了创新性技术框架。
中山大学附属第一医院王骥研究员、复旦大学基础医学院陆路研究员以及辽宁大学生命科学院曾颖玥副教授为本文共同通讯作者，中山大学附属第一医院王夏峰副研究员、博士生黄章屏、复旦大学博士后邢立晓、中山大学附属第一医院尚丽茹助理研究员以及博士后蒋娟为本文的共同第一作者。本研究也得到了复旦大学姜世勃教授、清华大学刘万里教授、中山大学谢曦教授和夏小俊教授等专家的支持。
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08758-w
制版人： 十一
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