中国学者新发现！或为孤独症、痴呆症治疗带来新可能

2025.03.27

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作者 |第一财经 吴斯旻

中国学者的一项发现，或为孤独症、痴呆症治疗带来新可能。

免疫介导的炎症因子反应是身体抵御感染或其它有害变化的防御系统正常组成部分。但在多种慢性疾病中，持续的神经炎症可能使神经元损伤和退化的循环持续下去，成为一些不可逆的进行性神经疾病的诱因。

小胶质细胞是神经系统里的一群“清道夫”，它们通过调节炎症反应以帮助清理代谢废物。如果它们被过度激活，则会加剧神经元损伤，导致神经组织退化，孤独症谱系障碍（ASD）、阿尔茨海默病（AD）等疾病均与之有关。

25日晚间，清华大学药学院首任院长、长聘教授丁胜团队在国际权威期刊《Immunity》（即《免疫学》）发文，首次揭示，控制小胶质细胞“加速—控速”平衡的关键开关——药物小分子BMS265246，可以精准靶向细胞周期调控的关键因子CDK2，在不影响正常免疫的同时，为脑部炎症精准“灭火”。在动物实验中，这一过程帮助患病小鼠基本恢复正常社交和记忆功能。

丁胜在接受第一财经采访时表示，该项研究历经五年多，理论上首次证明细胞周期调控蛋白能指挥非分裂细胞的炎症反应，临床上让脑部疾病实现了“一药多治”的可能。值得一提的是，由于CDK2也是已知的肿瘤经典治疗靶点，此次发现也为药企开发CDK2抑制剂提供了新的潜在应用方向。

破解神经炎症失控密码

丁胜团队有个形象的比喻：如果把大脑比作处于精密运转中的自动驾驶汽车，小胶质细胞则像是车上关键的“智能车载维保系统”。它们平日里负责清理代谢垃圾、修补微小损伤，维持着神经网络的平稳运行，保障大脑这辆“自动驾驶汽车”的平稳行驶。

但当其中的核心元件——MEF2C 基因出现故障时，原本的保护机制就会陷入混乱：就如同汽车的控速系统失灵，汽车在加速时失控，速度飙升。此时小胶质细胞切换到“狂飙”模式，引发神经炎症，这正是孤独症、阿尔茨海默病等脑疾病的重要成因。

“近年来，科学界已逐渐摸清MEF2C的突变会诱发ASD等神经疾病，但却始终难以根据这个致病原因开发出靶向治疗药物。”丁胜告诉记者。

这背后有两点原因：其一，MEF2C作为转录因子蛋白，本身不具有被药物分子作用的“口袋”，这也导致难以找到调控这种因子活性的药物分子；其二，前述保护机制出现“故障”的原因为MEF2C的功能缺失。通常来说，小分子药物抑制蛋白活性相对常见，而激活蛋白活性则相对较难。

所以，丁胜团队的研究思路是：从上游原因（MEF2C缺失）出发，“顺流而下”找到炎症暴发后可能导致的下游结果（特定的疾病表型），并由此找到可以精准干预的某个药物分子。再从结果出发，反向求索该药物分子的靶点和作用机制。

要实现前述基于疾病表型的药物开发，需要模拟疾病场景。由于从患者脑部获取小胶质细胞是一件极其困难的事情，为此丁胜团队采取了基因编辑技术，终于找到修复失灵的“车速控制系统”的正确钥匙。

人工智能（AI）加速了“找钥匙”的过程。研究团队构建了独特的药物筛选平台：用荧光标记细胞状态并结合人工智能分析，对 2404 种化合物进行地毯式扫描。经过多轮筛选，一个代号 BMS265246 的小分子脱颖而出。

“在细胞实验中，BMS265246 使炎症因子水平在 12 小时内恢复至正常范围，且未出现细胞毒性。”丁胜说。

随后，在动物实验中，研究团队培育了具有孤独症样症状的 MEF2C 缺陷小鼠，这些小鼠不仅表现出严重的社交障碍，在水迷宫测试中也频频迷失方向。经过8周使用 BMS265246 治疗，这群孤独症小鼠脑部的炎症因子风暴消退，它们开始主动嗅探同伴，寻找水迷宫平台的速度显著提升。更令人振奋的是，实验显示药物对小鼠没有造成体重减轻、脱毛、血液学毒性等损伤。

肿瘤治疗经典靶标的新用途

据丁胜介绍，从2404 种候选化合物中找到代号 BMS265246 的小分子，听起来复杂，其实这一过程只历经了一年左右的时间。

“基于表型进行药物筛选有个风险在于，如果一款药物分子对应多靶点，那么基于表型的药物筛选会面临更具挑战的机制靶点验证。”丁胜说。幸运的是，该研究中筛选出的化合物BMS265246对应的治疗靶点，为已知的确定性靶点——CDK2。

不过，在此之后，丁胜团队花费了四年左右的时间进行机制验证，以避免该药物分子会“无差别攻击”地攻击其他细胞，破坏正常的免疫系统。

“这次研究让我们最惊喜的一点就在于，成功揭示了通过对CDK2 这样一个经典的细胞生长周期靶点的调控，可以精准地将过度激活的小胶质细胞恢复到正常状态。”丁胜说。

并且，这个机制的调控不像传统抗炎药那样全面压制免疫系统，从而不会影响其他正常细胞功能。

既往研究显示，CDK2异常会导致增殖、基因组和染色体不稳定，从而导致人类癌症，并促进癌症的进展和侵袭性。一直以来，药企开发CDK2抑制剂的主要动机，是将其作为抗肿瘤靶向药物，目前，已有多款CDK2抑制剂的开发进入到临床阶段。

丁胜认为，此次研究结果证明了细胞周期调控中的关键因子——CDK2与神经炎症也直接相关。也就是说，CDK2除了作为肿瘤领域的经典靶标，也具备作为神经疾病治疗靶点的开发潜力。此外，鉴于多种神经发育和退行性疾病的根源都是小胶质细胞的过度激活和失控，药物小分子 BMS265246在不同的神经炎症相关疾病中均具备应用潜力，未来进一步优化的药物分子甚至可能在临床上实现“一药多治”。

但丁胜同时提醒，无论是孤独症还是阿尔茨海默病，都是多因素疾病，疾病存在个体异质性且致病原因尚不完全明晰。目前已有治疗靶点均无法涵盖所有发病机制，神经炎症也只是诱发前述神经疾病的一种原因。所以，此次研究虽然找到了抑制神经炎症的靶向药物小分子，但未来在该药物小分子进入临床阶段乃至最终成功上市，仍需考虑药物联合使用的问题。

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