王晓东团队最新PNAS

免疫应答中的性别二态性已有充分记录，但其潜在机制仍不完全清楚。

2025年3月19日，清华大学王晓东团队在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Androgen receptors in corticotropin-releasing hormone neurons mediate the sexual dimorphism in restraint-induced thymic atrophy”的研究论文。该研究发现，表达雄激素受体（ARs）的促皮质素释放激素（CRH）神经元亚群是束缚应激诱导免疫抑制中性别差异的关键介导因素。

在机制上，雄激素直接激活AR阳性的CRH神经元，增强下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。这导致束缚应激后皮质酮水平升高，进而引起雄性小鼠免疫细胞凋亡增加和免疫器官萎缩。在CRH神经元中条件性敲除ARs可消除这种性别二态性，突显CRH神经元中的ARs是应激下特异性免疫应答的关键调节因子。

传统上，人们认为神经系统和免疫系统是独立运作的。然而，现在已经明确，神经生理状态对免疫和整体健康有显著影响。事实上，中枢神经系统通过各种途径调节免疫系统，而下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是神经免疫相互作用的核心媒介。在压力状态下，下丘脑室旁核中的促皮质素释放激素（CRH）神经元会刺激垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），进而触发肾上腺皮质释放糖皮质激素，从而产生广泛的免疫抑制作用。束缚应激，作为一种非侵入性的心理应激源，通常被用作实验室标准方法来研究应激引起的免疫改变，这些改变表现为胸腺萎缩和胸腺细胞凋亡，以及HPA轴的激活。

在哺乳动物中，免疫反应中的性别二态性是一种普遍现象，涉及先天性和适应性免疫。与男性相比，女性通常表现出更强的抗菌反应，从而降低了各种细菌、病毒和寄生虫病原体的感染率。例如，在COVID-19大流行期间，与女性相比，男性的感染和死亡率更高。然而，女性更容易患自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）和重症肌无力。这些观察结果表明，女性对自我和非自我分子模式均表现出增强的免疫反应。

DHT激活AR阳性CRH神经元（图片源自PNAS）

关于免疫反应中性别二态性机制的研究主要集中在两个方面：免疫细胞功能的内在差异和外部调节因素。女性免疫细胞通常表现出抗病毒和促炎基因表达的增加。相反，男性免疫细胞，如B细胞，通常显示出功能能力下降，包括向生发中心定位的能力受损。调节因素，包括性激素和环境影响，如营养和微生物群组成，也在调节这些差异中发挥着关键作用。

在这些因素中，雄激素作为强效免疫抑制剂尤其引人注目。例如，雄激素对皮肤中的ILC2-DC轴产生负调控，从而降低雄性小鼠的组织免疫力。涉及去势的研究进一步支持了雄激素的免疫调节作用，表明雄激素剥夺可以增强T细胞反应和巨噬细胞活性。在本研究中，作者采用物理束缚作为应激模型，研究应激引起的免疫抑制，特别是胸腺萎缩。作者的研究发现，由胸腺T细胞凋亡引起的胸腺萎缩表现出显著的性别特异性效应。机制研究确定了促皮质素释放激素（CRH）神经元中雄激素受体的存在是这种性别二态性的关键媒介。CRH神经元中雄激素受体的存在增强了神经元对雄激素的反应活性，从而通过HPA轴导致雄性小鼠糖皮质激素释放增加。

https://doi.org/10.1073/pnas.2426107122