Cell | 探索重症肌无力的自身免疫机制—李欢欢等解析肌肉乙酰胆碱受体的结构

重症肌无力（Myasthenia gravis,MG）是一种主要由自体抗体攻击乙酰胆碱受体（Acetylcholine receptor,AChR）导致神经肌肉传递受阻的疾病，其特征是肌肉无力，严重时可引发呼吸衰竭。虽然现有治疗方法对部分患者有一定效果，但患者的治疗反应差异很大，表明疾病的免疫病理机制高度异质。

2025年4月8日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校Dr. Ryan E. Hibbs研究组与耶鲁大学医学院Dr. Kevin C. O’Connor研究组联合在Cell上发表了文章Autoimmune mechanisms elucidated through muscle acetylcholine receptor structures, 为这一病理机制提供了全新的视角。研究人员使用冷冻电镜技术确定了人类成人肌肉乙酰胆碱受体结合来自MG患者的单克隆抗体的七种不同高分辨率结构，绘制出了AChR的免疫学表位图，揭示了MG患者体内抗体的表位多样性和不同的致病机制——包括受体阻断、受体内吞以及补体激活。

领域内过去40年的观点认为，MG病人的自身抗体绝大部分攻击肌肉乙酰胆碱受体α1亚基的“Main immunogenic region（MIR）”区域，而针对该区域的药物研发至今未能取得令人满意的结果。在该项新的工作中，研究人员发现不同于传统观点，MG患者的自身性抗体具有很明显的表位异质性，并不集中在MIR；同时，研究者在肌肉受体上鉴定出了新的热点表位。有趣的是，具有完全不同背景的MG患者的自身抗体可以通过相似的结合模式靶向相同的表位，提示MG患者可能具有不同于MIR的抗体共同结合区域。

研究同时揭示了自体抗体如何通过多种机制直接抑制受体功能，包括病人自体抗体通过与ACh竞争结合肌肉受体，破坏ACh结合口袋的稳定性，扰乱受体内表面电荷，阻碍离子内流以及抑制受体构象转变。研究人员通过电生理学和抗体结合实验进一步证实了抗体与受体结合后的具体作用方式。这些发现显著推动了对MG免疫病理学的理解。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员表示：“我们首次通过高分辨率结构为肌肉乙酰胆碱受体提供了全面的免疫学视图。这一研究不仅展示了MG抗体与受体结合的复杂性，也为个性化治疗的设计奠定了基础。”

加利福尼亚大学圣地亚哥分校Dr. Colleen M. Noviello和Dr. Ryan E. Hibbs为该工作的通讯作者，Dr. Huanhuan Li (李欢欢) 为第一作者，Ryan Hibbs研究组Dr. Jinfeng Teng和耶鲁大学Dr. Kevin O’Connor研究组Minh C. Pham参与了这项工作。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.004

制版人： 十一

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