Cancer Immunol Res丨桂俊/林金钟团队揭示肿瘤原位递送GSDME mRNA释放肌酸增强抗肿瘤免疫效应

肿瘤免疫治疗是近年来热门的肿瘤疗法，但在多种癌症当中反应率低下。寻找新的治疗靶点、优化治疗手段、提高抗肿瘤免疫应答效率是当前肿瘤免疫治疗面临的重大挑战。肿瘤原位免疫治疗在激活抗肿瘤免疫反应的同时可以规避系统性副作用，但是目前肿瘤原位免疫治疗手段仍然有限。mRNA基因治疗是新型肿瘤免疫治疗手段，脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticle，LNP）包裹编码肿瘤相关抗原或免疫激活蛋白的mRNA已经在临床前模型和临床试验中取得了良好的疗效。

免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death，ICD）是一种具有免疫激活特征的细胞死亡方式，肿瘤细胞发生ICD后，释放出肿瘤相关抗原和损伤相关模式分子（Damage-associated molecular patterns, DAMPs），激活抗肿瘤免疫应答。而Gasdermin蛋白家族介导的细胞焦亡具有典型的免疫原性细胞死亡特征，Gasdermin E（GSDME）是其中重要的效应分子。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院桂俊团队与复旦大学林金钟团队在肿瘤免疫学专业期刊Cancer Immunology Research发表了题为

In situ delivery of Gasdermin E mRNA promotes antitumor immunity via creatine-elicited type Ⅰ interferon signaling in monocytes

研究人员通过生物信息学分析发现GSDME在包括乳腺癌、肠癌、膀胱癌和前列腺癌在内的多种癌种中表达量下降，随后制备了LNP-Gsdme，发现其通过肿瘤原位注射，可以在小鼠B16F10黑色素瘤、MC38肠癌、4T1乳腺癌和K7M2骨肉瘤等多种肿瘤模型中抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞ICD，并重塑肿瘤免疫微环境，主要表现为瘤内单核细胞浸润增加、CD8+T细胞抗肿瘤免疫应答增强。对瘤内单核细胞进行RNA测序和免疫功能检测发现，LNP-Gsdme激活了单核细胞的Ⅰ型干扰素信号通路，并增强其抗原递呈能力，进而促进CD8+T细胞活化。而在Ⅰ型干扰素信号通路被阻断的Ifnar1-/-小鼠荷瘤模型中，LNP-Gsdme则丧失了对肿瘤生长的抑制效果，LNP-Gsdme治疗后瘤内单核细胞的T细胞活化能力也大大削弱，进一步证明了LNP-Gsdme的抗肿瘤效果依赖于Ⅰ型干扰素信号通路。

发生ICD的肿瘤细胞会释放出DAMPs激活免疫反应，而代谢物是一类重要的DAMPs分子。研究人员对肿瘤细胞上清进行非靶向代谢组学分析发现，肌酸（creatine）在LNP-Gsdme转染后的肿瘤细胞上清中显著富集。而肌酸预处理后的单核细胞对CD8+T细胞的免疫激活能力明显增强。机制研究发现，单核细胞摄取肌酸后，胞内cGAMP合成增加，进而激活STING-TBK1-IRF3信号通路，促进Ⅰ型干扰素产生，进而增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫应答。

最后，研究人员探究了LNP-Gsdme与肌酸联合使用对肿瘤的治疗效果，发现补充肌酸可以明显提升LNP-Gsdme的疗效，为将来LNP-Gsdme与肌酸在肿瘤临床治疗上的应用提供了理论依据。

综上所述，本研究发现LNP-Gsdme具有良好的肿瘤免疫治疗效果，同时揭示了肌酸是肿瘤细胞免疫原性死亡新型代谢标志物，其可重塑瘤内单核细胞功能，为肿瘤基因免疫治疗提供了新的思路和方法。

上海交通大学医学院附属仁济医院桂俊研究员和复旦大学生命科学学院林金钟教授为该论文共同通讯作者，桂俊课题组李汉骏副研究员为本文第一作者。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/doi/10.1158/2326-6066.CIR-24-0834/754512/In-situ-delivery-of-Gasdermin-E-mRNA-promotes

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。