复方if9+: 揭示参雄益心汤多糖通过肠外泌体miRNA-21调节对心肌缺血再灌注损伤的治疗作用

【写在前面】：本期推荐的是由国际转化中医研究所-中医证候国家重点实验室-中医湿热证国家重点实验室-广东省中医院-广东省中医科学院-广州中医药大学第二附属医院-广州中医药大学等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research(IF9.1）的一篇文章，揭示参雄益心汤多糖通过肠道外泌体microRNA-21调控对心肌缺血再灌注损伤的治疗作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Shenxiong Yixin Decoction polysaccharides exert therapeutic effectsagainst myocardial ischemia-reperfusion injury via intestinal exosomal microRNA-21 regulation

背景

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是一个普遍的全球性临床挑战，但没有最佳的治疗策略。参雄益心汤在临床上显示出良好的心脏保护作用。多糖，尤其是在心脏保护中起关键作用的多糖，通过肠道系统地发挥作用。外泌体，特别是富含miRNA的外泌体在MIRI病理生理学中至关重要。然而，肠道来源的外泌体miRNA在心血管疾病中的具体作用尚不清楚。本研究旨在评估参雄益心汤多糖（SXYXP）对MIRI的心脏保护作用，并阐明其机制。

方法

用H9c2细胞、C57BL/6小鼠和Sprague-Dawley大鼠建立MIRI的体外和体内模型。检测IEC-6细胞和血浆的外泌体。采用MTT、TTC、H&E染色、超声心动图、流式细胞术、免疫荧光、RT-qPCR和Western blot等各种技术进行药效学和机制分析。

结果

SXYXP治疗可以减少心肌梗死面积，改善心功能，提高MIRI下的心肌细胞存活率。SXYXP处理显著增强了肠细胞来源的外泌体的释放，并提高了这些外泌体中miR-21的水平。这些SXYXP调节的外泌体对H9c2细胞中的H/R损伤具有显著的保护作用。然而，在SXYXP组中应用miR-21抑制剂否定了外泌体的保护作用，导致心肌细胞增殖减少，氧化应激加剧，凋亡增加。

结论

SXYXP可能通过靶向肠细胞衍生的外泌体中的miR-21来预防MIRI，这些外泌体通过血液运输到心脏，以恢复受损心肌中miR-21的水平，从而抑制氧化应激和PDCD4的表达。

图文摘要

【前言】

中药复方为个性化医疗提供了一种多功能的方法，是传统小分子药物的潜在补充。多糖作为中药的重要成分，因其多种生物活性而越来越受到认可，包括免疫调节、抗氧化和抗癌作用，同时保持良好的安全性。重要的是，由于协同作用，由各种植物多糖组成的复合多糖比单一多糖显示出更强的生物活性。研究表明，枸杞和灵芝的混合多糖比单一多糖具有更强的自由基清除能力。参雄益心汤（SXYX）是在清代丹参汤和明代三阴冲和丸的基础上进行的创新和改进。其传统功效是滋养气血，促进气血循环。在临床前和临床研究中，该处方及其活性成分已被证明对心血管疾病具有良好的治疗效果。然而，多糖的口服生物利用度受到其复杂结构、高分子量和亲水性的限制。然而，尽管吸收有限，中草药多糖仍然可以通过其在肠道中的作用发挥全身作用。研究表明，多糖可以直接激活肠黏膜中的免疫细胞，促进细胞因子分泌，然后通过循环系统调节全身免疫反应。此外，多糖还可以通过影响肠道代谢来影响肝功能。然而，目前还没有报告详细说明多糖在到达肠道后通过肠道细胞影响心脏。

近年来，研究表明，中药可以影响供体细胞的外泌体miRNA，从而影响心脏功能。丹红注射液可促进内皮细胞外泌体的分泌，增加外泌体中miR-125b的水平。将丹红注射液诱导的外泌体注射到梗死周围区域后，心肌中miR-125b表达水平的增加显著减少了梗死区域，并预防了缺血再灌注引起的心功能障碍。通心络诱导的间充质干细胞外泌体可以增强心脏修复，miR-146a-5p是其外泌体作用的关键。然而，许多研究的结果只能根据将外源性外泌体或细胞囊泡注射到实验动物体内或将其添加到细胞培养物中获得的间接证据进行初步推断。因此，本研究旨在探讨SXYX多糖（SXYXP）是否通过调节肠道外泌体miRNA来保护MIRI，并寻找药物诱导的细胞外泌体影响心脏功能的直接证据。

【结果部分】

1.参雄益心汤多糖的性质研究。

2.SXYXP治疗保护H9c2细胞免受H/R损伤。

3.SXYXP预处理的肠细胞外泌体通过miR-21保护心肌细胞免受H/R损伤。

4.SXYXP预处理减轻异丙肾上腺素诱导的C57BL/6小鼠MIRI。

5.SXYXP预处理减轻大鼠MIRI。

6.SXYXP治疗后小鼠血浆外泌体的特征。

7.SXYXP调节心脏和血浆外泌体中的miR-21。

8.SXYXP通过调节靶向心脏PDCD4的心脏和血浆外泌体miR-21减轻心肌缺血再灌注损伤。

9.SXYXP处理的血浆外泌体保护心肌细胞免受miR-21的H/R损伤。

10.SXYXP对MIRI心脏保护作用的可能机制图。口服后，SXYXP到达小肠，调节小肠细胞中miR-21的表达，促进小肠细胞增殖，增加外泌体分泌。MiR-21通过外泌体加载到血液中并转运到心脏，恢复受损心肌中的MiR-21水平，从而抑制氧化应激和PDCD4并减少细胞死亡。

【结论与讨论】

综上所述，本研究表明，参雄益心汤多糖在体内和体外均具有显著的抗MIRI作用。从机制上讲，参雄益心汤的多糖可能靶向肠细胞来源的外泌体中的miR-21，然后通过血液输送到心脏。这一过程恢复受损心肌中的miR-21水平，从而减轻氧化应激，抑制PDCD4表达，减少细胞凋亡，最终缓解MIRI

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