HER2靶向治疗25周年：从科学突破到生命之钥

Zhao J, Zhou Z, Saw PE, Song E. Silver Jubilee of HER2 targeting: a clinical success in breast cancer. J Natl Cancer Cent. 2025;5(2):page.

DOI: 10.1016/j.jncc.2024.12.008

导 读

1998年，曲妥珠单抗的获批开启了人类对抗HER2阳性乳腺癌的新纪元。25年后的今天，这场始于基因靶点的医学革命已惠及数百万患者。本篇综述系统性回顾了HER2靶点从科学发现到临床应用的历程，并展望了未来HER2靶向治疗的新格局。

HER2诊断技术的精进

HER2靶向治疗的基石始于精准诊断。通过免疫组化（IHC）与荧光原位杂交（FISH）技术的标准化应用，进一步明确HER2的表达状态（高/低/阴性），将直接决定靶向药物选择。但目前临床面临两大挑战：一是HER2低表达（IHC 1+/2+且无扩增）患者曾被视为“无靶可打”；第二点是肿瘤异质性可能导致误差，需多部位或动态监测提升准确性。从“一刀切”到“分层而治”，精准分型正让更多患者获得更精准的治疗方案。

HER2靶向药物的治疗格局

目前HER2靶向药物分为五大类：

1. 单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）：阻断HER2信号并激活抗体依赖性的细胞介导的细胞毒（ADCC）效应。

2. 酪氨酸激酶抑制剂TKI（如图卡替尼、吡咯替尼、拉帕替尼）：抑制胞内激酶活性，穿透血脑屏障治疗脑转移。

3. 抗体偶联药物ADC（如T-DM1、DS-8201、玛吉妥昔单抗）：抗体搭载化疗/毒素定向清除癌细胞。

4. 双特异性抗体（如ZW25）：同时靶向HER2双表位或结合免疫细胞（如CD3），增强疗效。

5. 肿瘤疫苗（如GP2）：肿瘤疫苗通过在激发人体的细胞毒性免疫反应，从而降低治疗后复发的可能性。

临床上已经投入使用的药物主要包括单克隆抗体、TKI、ADC类的药物，部分新型的ADC药物、双特异性抗体及肿瘤疫苗等药物的疗效仍需要更多研究结果验证，才能更好地进入市场。

HER2(+)乳腺癌治疗策略的全面拓展

随着诊断水平和新药的发展，HER2阳性乳腺癌治疗已进入精准分型、分层施治的新时代， 从早期到晚期，从高表达到低表达以及HER2基因突变乳腺癌的治疗策略都有了全方面的突破。

早期患者：新辅助治疗以“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”双靶联合化疗为核心，显著提升病理完全缓解率（pCR），术后未达pCR者采用T-DM1强化辅助治疗，降低复发风险。

晚期患者：一线治疗首选“双靶+化疗”方案（如CLEOPATRA研究），中位总生存期近5年；二线治疗迎来革命性ADC药物T-DXd（DESTINY-Breast03研究），中位无进展生存期达28.8个月，较传统方案提升4倍；三线及后线可选用图卡替尼+曲妥珠单抗+化疗（HER2CLIMB研究），突破脑转移治疗瓶颈，为晚期患者持续延长生命线。

HER2低表达（HER2-low）：T-DXd在DESTINY-Breast04/06研究中大放异彩，无论孕激素受体（HR）状态，HER2-low患者生存获益显著，甚至覆盖超低表达（ultra low）人群，开启靶向治疗普惠时代，让HER2低表达乳腺癌不再是治疗盲区。

HER2突变型：在研究中突破传统蛋白表达限制，奈拉替尼（NALA研究）及T-DXd通过靶向HER2基因突变，为无扩增的突变患者开辟全新治疗路径。

挑战与突破并存的未来图景

抗HER2治疗在革新乳腺癌预后的同时，仍面临多重挑战。耐药性始终是核心难题，HER2信号旁路激活（如PI3K/AKT通路）、肿瘤表型转换及药物外排机制导致治疗失效。而肿瘤微环境的复杂生态进一步制约疗效，免疫抑制细胞浸润、缺氧诱导的代谢重编程及基质屏障阻碍药物渗透，削弱靶向-免疫协同效应。除此之外，靶向药物带来的安全性问题限制了临床使用，影响患者的长期用药。而原发灶与转移灶间HER2状态差异、治疗前后动态演变更使传统单次活检面临误判风险，影响分层决策的精准性。

面对挑战，跨学科创新正开辟破局之路。针对耐药性，与免疫治疗联合可能成为未来的趋势，但其疗效验证仍需更多数据；此外，对肿瘤免疫微环境的演化进行相关的探索也将带来新的机会。安全性管理方面，新的交叉学科如肿瘤心脏病学应运而生，另外药物的剂型和药物载体的相关研究成果将减少副反应和长期治疗的不便。影像学、病理学技术则实现了对HER2状态无创动态监测，可指导治疗实时调整。科学突破正将生物学认知转化为临床方案，为患者开启更安全、更持久的生存之路。

总结与展望

在HER2靶向治疗迈入25周年之际，这场医学革命已从最初的单抗药物拓展至ADC、双抗、肿瘤疫苗等多元策略，显著改善了乳腺癌患者的预后。但是耐药性、肿瘤微环境异质性和动态HER2状态仍是核心挑战，通过联合疗法和精准动态监测或许能够成为破局关键。未来，HER2治疗将迈向更科学的领域，推动个体化治疗升级。从“HER2阳性”到“HER2超低表达”的认知革新，再到跨癌种探索，这一靶点正重新定义癌症治疗的边界。值此银禧之年，更期待未来的科学力量可以继续书写生命奇迹，为更多患者点亮希望之光。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667005425000195

作者简介

宋尔卫，乳腺外科教授、主任医师，博士生导师；十三届、十四届全国人大代表；中国科学院院士；中山大学医学部主任、孙逸仙纪念医院院长。长期从事乳腺癌等恶性肿瘤的诊疗和研究，率先提出乳腺癌保乳保腋窝新技术，并结合临床进行应用基础和转化研究，在肿瘤微环境和免疫治疗研究领域取得了系列原创性学术成果，提出肿瘤生态学说。研究成果共计发表SCI论文176篇。研究成果被Science杂志评为2003年度全球十大科技进展，两次入选全国高校十大科技进展，并以第一完成人获国家自然科学二等奖，全国创新争先奖、何梁何利科学与技术创新奖、谈家桢生命科学成就奖、广东省科学技术突出贡献奖、全国五一劳动奖章、世界科学院医学科学奖等。

文字：赵健丽 中山大学孙逸仙纪念医院

排版 | 审校：贺欢 JNCC编辑部

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