2025 全国乳腺癌大会 | 张剑教授：38年研发突破，中国首个PI3Kα抑制剂伊那利塞重塑PIK3CA突变诊疗格局

前言

2025 年4月11-13 日，2025全国乳腺癌大会于北京顺利召开。大会邀请国内外肿瘤领域专家，聚焦乳腺癌科学前沿、新药研发、指南共识、精准诊疗等热点话题，以大会特邀主题报告、临床热点讨论、MDT等形式交流学术进展。在本次CSCO BC大会的“精准靶向创新论坛”专场中，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授带来了“PIK3CA靶点38年研发突破，重塑诊疗格局”的学术专题汇报。医脉通特别整理报道，以飨读者。

38年突破创新，中国首个PI3Kα抑制剂伊那利塞实现超双倍获益

自1988年Lewis C.Cantley教授发现磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）信号通路起，历代研究者们致力于PI3K抑制剂的新药研发工作。但遗憾的是，经过三十余年的漫长探索，泛PI3K抑制剂与PI3K选择性抑制剂由于安全性等问题至今均未能进入中国。伊那利塞是一种PI3Kα高选择性抑制剂，具有高选择性抑制PI3Κα与特异性降解PI3Κα突变蛋白功能的独特双重作用机制，展现出了优秀的临床应用前景。2024年，中国领先美国FDA两个月授予伊那利塞突破性疗法和优先审评双认定。

2024年10月10日，FDA批准伊那利塞首个适应症。2025年3月14日，NMPA批准伊那利塞在国内上市，用于联合哌柏西利和氟维司群治疗内分泌耐药、PIK3CA 突变、HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌。自发现PI3K靶点起至今，伊那利塞成为中国首个且截至目前唯一一个PI3Kα抑制剂，实现了38年以来国内PI3Kα抑制剂“零”的突破。

伊那利塞成功获批上市是基于其在INAVO120研究[1]的出色表现。INAVO120研究是一项旨在评估伊那利塞+哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+哌柏西利+氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性的临床研究（图1），研究共纳入325例确定为PIK3CA突变，在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展，且既往未在晚期阶段接受过治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者。其中，34%患者为原发内分泌耐药，66%患者为继发内分泌耐药；80%的患者具有内脏转移，50%具有肝转移。

图1 INAVO120研究设计

结果显示，伊那利塞试验组的无进展生存期（PFS）达15.0个月，与对照组相比显著延长PFS达7.7个月（15.0个月 vs 7.3个月，HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59，p<0.0001），降低疾病进展或死亡风险达57%，实现超双倍临床获益（图2）;与对照组相比，伊那利塞试验组总缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）均显著获益（图3）;中期分析显示总生存期（OS）取得阳性结果（NE vs 31.1个月，HR= 0.64，95%CI 0.43-0.97，p=0.0338），降低患者死亡风险36%（图4）;在各个关键性亚组中，试验组患者均观察到与总人群一致的获益[1,2]。

图2 伊那利塞组实现PFS超双倍临床获益

图3 伊那利塞组ORR和CBR显著获益

图4 伊那利塞组取得OS阳性结果

在安全性方面，伊那利塞治疗组安全性可管理可控，未发现新的安全信号，多数不良事件为1~2级别[1,2]。并且，2024年ASCO公布的INAVO120研究患者报告结局（PROs）分析[3]显示，伊那利塞联合方案对患者的身体功能、角色功能和HRQoL无显著不利影响。

作为中国首个且唯一PI3Kα抑制剂，伊那利塞开创了PIK3CA突变的乳腺癌患者靶向治疗的金标准，获得中美双突破认定后实现超速上市，在中国仅用9个月时间获批首个适应症。在PI3K抑制剂历经三十八年的沉寂后，伊那利塞终于为患者带来了新的治疗选择。

多米诺靶点源头阻断，伊那利塞填补PIK3CA突变人群一线治疗空白

PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路在肿瘤代谢中发挥重要作用，PI3K是位于PAM通路上游源头的重要靶点，由PIK3CA基因驱动激活，可调节AKT/mTOR和多个其他下游信号靶点[4,5]。PAM通路突变以PIK3CA突变最为显著，并且在乳腺癌各亚型中均有发生，HR+乳腺癌中PIK3CA突变率最高，在欧美人群中，大约40%的HR+乳腺癌患者存在PAM通路突变[6,7]。一项研究纳入了589例在广东省人民医院乳腺科诊断为Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌的中国女性患者，结果显示，62.6%的患者至少存在一个PAM通路突变，45%的患者存在PIK3CA 突变，HR+/HER2-乳腺癌患者中PIK3CA 突变率为48.3%[8]。

PIK3CA突变可引起肿瘤治疗耐药，导致患者预后不良。一项纳入11个临床试验的荟萃分析显示，在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突变患者的mOS更短[9]。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）是HR+/HER2-转移性乳腺癌患者标准的晚期一线治疗方案，但大约20~30%的患者会在一线CDK4/6抑制剂治疗12个月内进展，大约40~50%的患者会在24个月内进展[10-12]。

有证据表明，CDK4/6抑制剂+ET治疗并未改善PIK3CA突变情况，接受CDK4/6抑制剂+ET治疗的患者中，PIK3CA突变的患者mOS缩短10个月以上[13,14]。仅通过抑制ER、CDK4/6通路无法改善PIK3CA突变患者的生存预后，而伊那利塞+哌柏西利+氟维司群联合用药方案则通过“三管齐下”的方式，同时抑制PI3K、CDK4/6、ER三条信号通路，为内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了治疗新希望[1,2]。

INAVO120研究已经证实了伊那利塞+哌柏西利+氟维司群的“黄金联合”方案能够克服内分泌耐药，为患者带来PFS和OS的双重获益[1,2]。并且，在接受伊那利塞+哌柏西利+氟维司群一线治疗后，患者后线治疗方案选择众多[3]。整体来看，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群这一新型靶向治疗方案不仅改善了PIK3CA突变人群的晚期一线治疗获益，而且能够推迟化疗启动时间，助力患者持久获益，为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者带来更好的预后及生活改善。

高选择，强降解，伊那利塞开启PI3Ka抑制剂高效低毒新时代

从早期的泛PI3K抑制剂到高选择性PI3Kα抑制剂，PI3K靶点成药过程历经三代变更。泛PI3K抑制剂由于广泛抑制PI3K多个亚型（α、β、δ、γ）导致的毒性问题限制了其临床应用，相较之下，亚型特异性PI3Kα抑制剂展现出了更好的临床应用前景。阿培利司是第二代PI3Kα选择抑制剂，SOLAR-1研究显示[13]，阿培利司联合氟维司群能够延长PIK3CA突变的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的PFS，但阿培利司+氟维司群联合方案≥3级AE发生率高达64.4%，其中≥3级高血糖的发生率为37%，≥3级皮疹的发生率为10%，≥3级腹泻的发生率为7%。截至目前，阿培利司仍未在中国获批上市。

作为第三代PI3K抑制剂，伊那利塞在结构上实现了进一步优化，具有双重作用机制，能够同时抑制+降解PI3Kα突变体。伊那利塞对PI3Kα的选择性相较于PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ亚型超过300倍，减少了脱靶效应，这使得其在治疗中能够减少副作用。对于与PI3K抑制剂相关的常见不良反应如腹泻、皮疹、高血糖等，伊那利塞的发生率相对较低。在INAVO120研究中，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群联合方案≥3级高血糖的发生率为5.6%，≥3级皮疹的发生率为0%，≥3级腹泻的发生率为3.7%[1]。并且，基于PI3Kα更高的选择性，伊那利塞用药方案每日仅9mg即可保证疗效[4]。而阿培利司的每日用药剂量为300mg。

总而言之，第三代PI3Ka抑制剂伊那利塞凭借独特的药物结构和作用优势，兼具高选择、强降解的双重作用机制，用药剂量少，疗效和安全性兼顾，一举打破了既往PI3Ka抑制剂因PI3Kα选择性有限而产生的安全性限制，开启了PI3Ka抑制剂高效低毒新时代。最新公布的《2025版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》[14]新增了“伊那利塞+哌柏西利+氟维司群”作为他莫昔芬（TAM）及芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗选择（Ⅱ级推荐）。为了实现患者生存获益最大化，《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》[15]推荐对HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者一线治疗前常规进行PIK3CA基因检测，从而指导临床制定精准治疗策略。

在张剑教授精彩的学术报告后，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授、中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授在现场主持开展了“靶点洞见”讨论环节。80%的与会专家表示今后会推荐所有HR+/HER2-晚期一线的乳腺癌患者做分子病理检测。并且，在场专家对伊那利塞+哌柏西利+氟维司群在INAVO120研究中取得的显著疗效数据给予了高度认可[1]。其中，解放军总医院第五医学中心王涛教授代表讨论专家发言，表示伊那利塞作为国内首个PI3Ka抑制剂，聚焦PI3K靶点为HR+/HER2-乳腺癌提供了新的精准治疗选择，同时也为乳腺癌精准治疗模式开辟出了新天地。

专家简介

-张剑教授 -

• 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导、一期临床试验病房主任

• 复旦大学附属肿瘤医院福建医院 临床研究中心主任

• 中国医药教育协会 肿瘤药物临床研究专业委员会 主委

• 中国老年保健协会 肿瘤防治与临床研究专业委员会 主委

• 长江学术带 乳腺联盟 YBCSG 主委

• 上海市抗癌协会 肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委

• 中国抗癌协会 乳腺癌专业委员会 常委

• 中国抗癌协会 乳腺癌专业委员会青委会 副召集人

• 中国研究型医院协会 乳腺专业委员会青委会 副主委

• 中国妇幼健康研究会 乳腺癌防治研究专业委员会 副主委

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委

• CSCO 肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委

• 中国康复医学会 肿瘤康复专业委员会 常委

• CSCO 乳腺癌专家委员会 委员

• 中国抗癌协会 肿瘤临床研究管理学专业委员会 委员

• 国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员

• 上海“医苑新星”杰青人才获得者

• 获2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖

• 《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编

• 第一/共一/通讯SCI论文80余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT、ACS Nano等）

参考文献：

1. Jhaveri KL, et al. 2023 SABCS GS03-13.

2. Turner NC,et al.N Engl J Med . 2024 Oct 31;391(17)：1584-1596.

3. Dejan Juric,et al. 2024 ASCO.Abstract 1003.

4. Song KW,et al. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1)：204-219

5. Jia W,et al. J Biomol Struct Dyn. 2023 Oct-Nov;41(17)：8587-8604.

6. Cerma K, et al. Biomedicines. 2023 Jan 1;11(1)：109.

7. Lin CJ, et al. Cancer Cell. 2024 Apr 8;42(4)：701-719.e12.

8. Xiao W,et al.J Cancer . 2021 May 27;12(14)：4408-4417.

9. Ouissam Al Jarroudi,et al.Breast Cancer Research and Treatment.2023.

10. Rugo H , et al. Breast Cancer Reserach. 2019.

11. Hortobagyi G, et al. Annals of Onc 29:1541-1547.

12. Johnston Set al. NPJ Breast Cancer 2019;5:5.

13. Fabrice Andre, et al. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-1940.

撰写：Mebius

审校：Kelsey

排版：kenken

执行：Faline

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。