生活作息超重要！港大、哈佛等联合Nature | 一生中积累的突变最终导致了胃癌！

根据国家癌症中心的最新数据，我国胃癌的年发病人数已超过 35 万，新发病例占全球近 40%，位居全球前三。尽管胃癌总体发病率在老年群体中仍占主导（40岁以上患者占80%以上），但多项研究指出，年轻人胃癌的发病率呈现显著上升趋势。

几十年来，科学家们一直明白突变在癌症发生（即致癌过程）中扮演着重要角色。但较少人关注的是，在癌症真正形成之前，正常组织中发生的突变在多大程度上为癌变“铺路”。随着年龄增长，我们体内会不断积累突变。这些突变可以改变正常细胞的状态。而理解这些突变是如何以及为何发生的，将为我们揭示癌症发生和衰老等过程提供重要线索。

为此，2025年3月19日，Nature在线发表了一篇题为“The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium”的研究文章，该研究对来自30位个体（其中18位患有胃癌）的238个胃组织显微切割样本进行了全基因组测序，系统地描绘了正常与癌变胃上皮的发育轨迹。

研究发现，胃腺体由单克隆细胞群组成，这些细胞每年大约积累28个体细胞单核苷酸突变，主要由体内自然发生的突变机制所致。在胃癌患者中，化生腺体通常表现出更高的突变负荷，其原因可能与细胞增殖加速和氧化损伤相关的突变机制增强有关。这些突变克隆随年龄增长而逐渐扩张，到60岁时可占据大约8%的胃上皮表面。

胃上皮的突变率

本研究纳入了来自香港、美国和英国的30位供体（18位胃癌患者，12位无胃病变者），通过全基因组测序分析了共238个胃腺体（其中217个来自正常组织，21个来自胃癌组织），并对额外的829个胃腺体进行了癌基因的靶向测序。研究发现，胃腺体通常为单克隆结构，且体细胞突变随着年龄线性增长：在无胃病变者中，胃腺体干细胞每年平均积累约27.8个单核苷酸变异（SNV）和2.0个小插入/缺失（indel），这主要源于内源性突变机制。

图1. 克隆和突变率

在胃癌患者中，尤其是发生肠化生（intestinal metaplasia, IM）的腺体，突变负荷显著升高，同时伴有更高的变异等位基因频率。并在解剖上邻近的组织中呈现出克隆扩张现象。但同一供体中不同部位的肠化生腺体系统发育上并无明显关联，提示肠化生可能在多个部位独立诱导形成。

此外，研究还发现，胃腺体中端粒每年平均缩短约38个碱基，而在中重度炎症背景下，端粒长度平均进一步缩短570个碱基。相比之下，来自胃癌组织的腺体具有更高的突变负荷，明显高于正常和肠化生腺体。这些数据揭示了体细胞突变在正常、癌前和癌变组织中的演化轨迹，突出了肠化生作为癌变关键前驱状态的重要性。

图2. 胃段，慢性炎症和化生

突变标签和流程

突变特征（mutational signatures） 是特定突变机制在基因组中留下的模式。目前，癌症和正常细胞中已识别出70多种单碱基替换（SBS）特征。本研究利用胃腺体的全基因组突变数据，提取出9种突变特征（SBS1、SBS2、SBS3、SBS5、SBS13、SBS17a、SBS17b、SBS18、SBS28），均为既往已知特征：

SBS1：源于5-甲基胞嘧啶的自发脱氨；

SBS2/SBS13：与APOBEC脱氨酶相关，仅见于PD41759的肿瘤；

SBS3：与同源重组修复缺陷相关，仅在PD41759中检测；

SBS5/SBS40：致因不明，可能为内源性；

SBS17a/SBS17b：致因不明，可能与化疗药物5-FU或氧化应激相关；

SBS18：与活性氧引起的DNA损伤相关；

SBS28：致因未知。

在正常胃腺体中，突变主要归因于SBS1、SBS5/40和SBS18，与年龄呈线性相关。肠化生腺体中突变负荷增加，主要由SBS1和SBS18的累积造成。

图3. 突变特征

对于插入/缺失突变（indels），常见ID1和ID2（源于聚合酶滑移），以及ID5和ID9（起因不明）。肠化生腺体中ID1和ID2数量显著增加，且ID2/ID1比例升高，接近胃癌组织的突变特征。

部分胃癌患者的正常胃腺体中检测到低水平的SBS17a和SBS17b，这些特征通常与肿瘤细胞相关，但也曾在正常B淋巴细胞中发现，提示胃上皮可能更容易生成这些突变。

胃癌组织的腺体突变谱与正常胃腺体显著不同，除了常见的突变特征外，还富集了SBS17a/b、SBS3、SBS2/13及若干未知致因的indels。

胃黏膜腺体中的复发性三体性

在217个正常胃腺体中，73个检测到体细胞拷贝数变异（CNVs）或结构变异，频率显著高于其他正常细胞类型。这些变异在胃上皮中主要表现为染色体内缺失，常涉及脆弱位点如FHIT、PTPRD和MACROD2，且多数为三体变异，主要涉及13号和20号染色体。

这些三体事件常在个体中独立发生，且发生在类似年龄段。例如，在64岁胃癌患者PD40293的12个胃腺体中，9个存在CNVs，三体事件主要发生在20号和13号染色体。通过分析推测，20号染色体的三体大多在12岁前形成，13号三体在22岁前，17q的cnn-LOH在35岁前。

图4. CNVs和复发性三体

进一步分析发现，三体事件在胃体和胃底区域更为集中，且与慢性严重炎症显著相关。年龄、肠化生和胃癌与三体事件无显著关联。综上，染色体三体事件可能在特定生命阶段突发，局限于特定胃部区域，与慢性炎症相关，可能与病原体暴露或感染有关。

胃腺中的驱动突变

研究者对217个胃腺体的全基因组数据进行补充，针对829个多克隆微切片中的321个已知癌基因进行靶向测序。结果发现七个基因显著处于正向选择下（q < 0.1），包括ARID1A、ARID1B、ARID2、CTNNB1、KDM6A、LIPF和EEF1A1，其中LIPF和EEF1A1在胃癌中的突变频率较低。CTNNB1的突变主要为蛋白质终止性突变，与胃癌中的热点错义突变不同。

图5. 驱动突变

某些驱动突变集中在特定区域，例如，PD42790样本中，CTNNB1的三次框移突变发生在毫米范围内，显示出强烈的局部选择压力。尽管BRAF、KRAS等常见驱动突变未达到统计学显著性，TP53和PIK3CA突变未在正常胃腺体中发现。

突变主要集中在单一微切片，且在慢性炎症严重的腺体中更常见，提示慢性炎症可能促进突变克隆的生长。突变克隆的分布与年龄和慢性炎症相关，但与肠化生无显著关系。

总结

综合来看，该研究提示，化生是一种关键的细胞“重编程”事件，会加速突变积累，早在肿瘤形成之前便为癌变埋下伏笔。这项研究提供了详尽的突变图谱，但突变不一定直接改变细胞的功能。

研究还发现，慢性严重炎症与胃腺体驱动突变数量及突变上皮比例升高显著相关，表明慢性炎症在塑造前肿瘤选择景观中起重要作用。不同捐赠者间的突变比例差异可能反映选择压力的个体差异。该研究表明，胃上皮突变景观与其他胃肠道上皮细胞有所不同，可能受细胞生物学、组织结构、肠道内容和未知因素的影响，共同塑造突变景观。

总的来说，这项研究深化了我们对正常组织中突变积累方式的理解，也重新定义了癌症发生前“准备阶段”的分子图景。研究强调了研究致癌机制时，必须同时关注正常组织的遗传与表观遗传背景，而非仅聚焦于肿瘤组织本身。

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