2025 ELCC速递：ALK阳性NSCLC患者“3+X”模式再添力证，助力患者达成更优获益

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带您了解NSCLC领域2025 ELCC最新研究成果！

目前，以洛拉替尼为代表的三代ALK-TKI药物凭借其在疗效与安全性方面的显著优势，已经得到国内外诊疗指南的一致推荐，成为ALK阳性NSCLC患者一线治疗的“优选”策略。而在临床实践中，对于一线使用三代TKI药物进展后的治疗选择，仍是影响医生药物选择的关键因素。就在刚刚结束的2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上，来自加拿大玛格莉特癌症中心的Geoffrey Liu教授，发表了题为“ALK融合阳性：洛拉替尼之后我们应当何去何从”的主题报告[1]。详细阐释了三代ALK-TKI洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者一线治疗中的优势及肿瘤进展后的进一步应对策略，进一步回答了上述临床医生关心的问题。以期为我国晚期ALK阳性NSCLC患者的一线靶向治疗药物选择，带来全新的思考。

60个月，60%无进展生存（PFS）率

洛拉替尼= The New Standard

在本届ELCC大会的主题报告中，Geoffrey Liu教授首先基于CROWN研究5年随访结果，明确指出：“洛拉替尼的出现，为ALK阳性NSCLC的一线治疗树立了全新标准。”而它不仅在整体疗效上表现出色，更在脑转移的阻遏与控制上拥有明显优势。

2024年6月1日，ASCO大会及

Journal of Clinical Oncology

• PFS获益方面：一线接受洛拉替尼治疗患者，中位 PFS突破60个月，且5年PFS率高达60%，PFS HR仅为0.19，ORR达80%。

• 颅内疗效方面：洛拉替尼5年随访数据显示，在基线无脑转移患者中，洛拉替尼5年无颅内进展率高达96%，HR低至0.05。基线脑转移患者中，洛拉替尼治疗患者颅内病灶ORR高达92%，颅内完全缓解（CR）率高达58%；

• 在安全性方面：洛拉替尼超5年随访尚未发现新的安全性信号，长期使用安全性良好，药物相关不良反应（AE）可管可控。

图1 CROWN研究5年随访数据

在随后进行的2024年ESMO年会上，洛拉替尼亚洲亚组PFS数据也重磅公布[3]，该数据也同步登顶

Journal of Thoracic Oncology

JTO

结果显示：

• PFS获益方面：一线接受洛拉替尼治疗患者，中位PFS突破60个月，且5年PFS率高达63%，HR=0.22，较对照组降低78%疾病进展或死亡风险。亚洲人群PFS获益与ITT人群5年PFS率高度一致。且基线伴脑转移与基线无脑转移患者，5年PFS率分别为62%和64%，洛拉替尼均展现出显著的生存获益提升。中国亚组5年随访结果显示，洛拉替尼组中位PFS仍未到达，HR=0.19（95% CI: 0.05–0.75）；5年PFS率达70%。

• 颅内疗效方面：基线无脑转移患者中，随访5年，洛拉替尼组未观察到颅内进展事件。5年脑转移累积发生率0%。该数据与既往CROWN研究全球人群的5年随访数据保持一致，再次验证了洛拉替尼强大的阻遏脑转移作用。洛拉替尼组中位至颅内进展时间（IC-TTP）仍未达到（95% CI: NR–NR），HR=0.01，5年无颅内进展率98%。基线脑转移组，洛拉替尼颅内客观缓解率（IC ORR）达69%，且均为CR。

图2 CROWN研究亚洲亚组PFS数据

图3 CROWN研究亚洲亚组颅内疗效数据

• 在安全性方面：亚洲亚组并未发现新的安全信号，且与全球人群保持一致。

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洛拉替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中的生存数据，远高于早期的第一代TKI药物克唑替尼。且亚洲人群亚组数据显示出与ITT人群整体一致的临床获益。而洛拉替尼强大的血脑屏障穿透能力与颅内活性，则是其关键的优势之一。有研究显示，ALK阳性晚期NSCLC患者在初始诊断时约有26%–40%合并脑转移。即使基线无脑转移患者，仍有较高比例在治疗过程中发生脑转移。以二代ALK-TKI药物为例，一项真实世界研究显示，其一线治疗患者5年脑转移累积发生率达20%且发生脑转及死亡的累积发生率高达72%。脑转移，已经成为影响NSCLC患者生存获益的“拦路虎”。因此，要想真正实现生存获益提升，防患于未然至关重要。CROWN研究数据显示，不论对于基线有/无脑转移患者，洛拉替尼均能够在中枢神经系统（CNS）中实现持续的肿瘤阻遏与控制效果，将显著降低脑转移导致的患者死亡风险。同时，洛拉替尼能够抑制多种ALK继发突变，相较一、二代TKI的覆盖面更广。因此在临床上，使用洛拉替尼后，出现进一步耐药突变（如复合突变）的情况也相对更晚、比例更低。因此，从更久远的视角来看，能兼顾疗效与安全性的三代ALK-TKI 才是真正“新标准”而洛拉替尼无疑走在了最前沿。

洛拉替尼治疗进展后，我们将何去何从？

如前所述，尽管第三代ALK-TKI在一线治疗中展现了卓越疗效，但伴随治疗周期延长，临床实践中仍需要准确识别耐药模式并积极调整治疗方案，从而保证患者的生存获益。无论何种靶向治疗药物，也不可能在所有患者身上无限期发挥作用。Geoffrey Liu教授表示，从CROWN研究数据来看，选择三代ALK-TKI药物洛拉替尼治疗患者，其2年发生疾病进展率仅为32%[2]。这说明，多数患者在使用洛拉替尼后可以保持较长一段时间的深度缓解。

当然，对于在洛拉替尼治疗后确认出现耐药或进展的患者，分享中Geoffrey Liu教授根据当前临床研究，阐述了“多元化”的应对策略，仍能为患者带来可观的生存获益。首先，再度使用第一代或第二代TKI药物成为一部分患者的可选方案。CROWN 研究数据显示，即使是在洛拉替尼治疗失败后，仍有相当比例患者能从阿来替尼、布格替尼甚至克唑替尼治疗中得到生存获益，二线TKI药物治疗中位持续时间达到9.6个月。这一“回头用药”思路在部分洛拉替尼耐药进展患者中确有一定的可行性。Geoffrey Liu教授明确指出：临床医生常常认为“三代失败就结束了”，但是实际上，还有不少患者可重新对其他ALK-TKI治疗敏感。与此同时，随着临床研究数据的积累使用Neladalkib（NVL-655）等第四代ALK-TKI药物也逐步成为一线洛拉替尼进展患者的“新选择”。部分第四代ALK-TKI药物已经在临床前及早期临床研究中展现出一定的疗效，但疗效仍需更多临床研究加以验证。

图4 CROWN研究一线洛拉替尼进展后其他TKI药物治疗持续时间

第二个治疗策略则是局部治疗与系统治疗相结合，这对于出现寡转移或局部进展的患者十分有效。在大多数情况下，如果只有个别病灶出现进展，通过立体定向放疗（SABR / SRS）或外科手术、消融这些病灶，患者就能维持洛拉替尼对全身肿瘤的整体控制，从而延长患者生存。但目前大多为回顾性、小样本或单臂研究，需要进一步随机对照验证。

在Geoffrey Liu教授的分享中，他提到如果耐药机制确有MET扩增、FLT3或EGFR路径激活等旁路通路上调，则可尝试在ALK抑制剂基础上联合相应的特异性抑制剂，以应对此类耐药情况。尽管这类联合方案仍处于初步探索阶段，但在针对性地识别并匹配具体耐药通路后，可能带来更多潜在治疗收益。对于已出现广泛转移或多灶同步进展的患者，化疗联合免疫治疗或抗血管生成药物依然被视为一种可行的治疗选择。目前针对ALK阳性NSCLC人群的临床数据虽有限，但已有部分研究案例显示了生存期延长的可能性。

“3+X”治疗模式助力晚期ALK阳性NSCLC患者实现生存获益「最大化」

综上所述，ALK阳性NSCLC患者的治疗已经迈入了“3+X”策略的新时代：即以第三代ALK-TKI药物作为一线治疗，从而保障患者获得最大的PFS获益。而后，再根据具体耐药机制灵活选择手术、放疗、化疗、新靶向药物或免疫治疗的组合。

在2024年WCLC年会上，公布的一项用以对比了洛拉替尼组早期进展者（≤12个月）与治疗5年后仍未进展者的临床特征及分子特征，并探索序贯抗肿瘤治疗疗效的研究数据也进一步印证了这一观点。

研究显示，中位随访时间至61.4个月时，洛拉替尼组的从随机化开始至首次序贯治疗出现疾病进展或因任何原因引起死亡的时间（PFS2）仍未达到（5年PFS2率达到67%），而克唑替尼组则为37.9个月（5年PFS2率为37%），这一结果无疑印证了一线应用洛拉替尼在延长患者PFS方面的显著优势。同样值得注意的是，在38例（51%）接受了至少一次序贯治疗的患者中，首次序贯选择ALK-TKI或化疗的患者分别为23例（61%）和15例（39%）。洛拉替尼组首次序贯治疗的中位持续时间达9.3个月，ORR达 23.7%，也优于克唑替尼组的17.4%

因此，“3+X”的治疗策略，这不仅让患者从初始一线就获得长久的高质量生存，也保证了在患者在一线治疗后，仍能拥有丰富的后续选择。事实上，从CROWN研究的长期结果及多项后续分析已经可以清晰地看到，一线治疗进展后只要策略得当，大多数患者仍可通过序贯治疗或联合局部治疗，继续获得相当可观的生存周期延长，从而保障患者生存获益最大化。正是这一点，让“3+X”模式在现阶段被视为ALK阳性NSCLC治疗的正确方向，不仅让患者“活得更长”也让患者“活得更好”。

参考文献：

[1]ALK Fusions: Where do we go after lorlatinib? European Lung Cancer Congress 2025 Geoffrey Liu

[2]Solomon B J, Liu G, Felip E, et al. Lorlatini Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(29): 3400-3409.

[3]Wu Y-L, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study. Journal of Thoracic Oncology (2025), DOI: 10.1016/j.jtho.2025.02.021.
2. Solomon BJ, er al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[4]Patterns of Progression with Lorlatinib and insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC.2024 WCLC.Abs#MA06.07.

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